Page 348 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

4 LES NORMOLIPÉMLANTS 309

17.1.2.1. AMIDES
Ce sont des amides d'acides gras à chaîne saturée ou insaturée, éventuellement sila-
nisée. Le (±)-mélinamide 151 est une inhibiteur compétitif de l'ACAT, commercialisé
au Japon (Artes). Administré pendant un an, à la dose de 2,5 g/j, ce linoléamide pro­
voque un abaissement du CT de 20 %.
L'amide 152 constitue un puissant agent hypocholestérolémiant, provoquant un net
accroissement des HDL (100 %) chez le Rat. Son effet inhibiteur au niveau de la for­
mation des cellules spumeuses artérielles s'exerce à faible dose (5 mg.kg-1 chez le
Lapin) en l'absence d'abaissement du cholestérol plasmatique.
Les molécules les plus récemment décrites dans cette série correspondent soit à
des W-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxépine-11-carboxamides, soit à des A/-(2,6-diméthyl-
phényl)-a-aminocarboxamides ou à des analogues cyclisés correspondants : compo­
sés 156-161. Le KW 3033 (composé 158, appartenant à la première série) permet une
réduction du CT de 63 % après administration PO à la dose de 3 mg.kg-1, chez le
Rat. Le (S)2-n-hexylthiodécanamide 160, dont la CI50 (PO), dans le test de l'abaisse­
ment du cholestérol chez le Hamster, est de 6 mg.kg-1, est actuellement en expéri­
mentation clinique.
17.1.2.2. DÉRIVÉS DE L'ACIDE p-AMINOBENZOÏQUE

Tableau 17 : Dérivés de l'acide p-aminobenzoïque

Inhibition de l'ACAT
N°
(Lapin)
162 -COONa CI50:13gM
—CO—NH—SOj—^Q/1—CH3 CI87:10gM
163

17.1.2.3. URÉES
Il s'agit notamment de A/-(2,4-difluorophényl)urées dont certaines telles que 168 et
169 constituent de très puissants inhibiteurs de l'ACAT (cf. Tableau 17). Bien que
manifestant une activité inhibitrice élevée in vitro, certains de ces composés se sont
révélés inefficaces in vivo. Ainsi l'urée 169 (Cl 277082) n'a pas manifesté, à la dose
préconisée de 750 mg/j, d'effet manifeste chez les volontaires sains.
Dans le cas du composé 166 (PD 132 301-2), l'hypothèse d'une diminution paral­
lèle de la synthèse et de la sécrétion d'apo B, a été émise.
Il est apparu que d'une manière générale l'activité hypocholestérolémiante est
maximale quand le noyau phényle porte des groupes :
- méthoxyle en 2, 4 et 6 en série N-phénylalkylcarboxamides,
- isopropyle fixés en 2 et 6 en série urées disubstituees, avec I ordre croissant sui­
vant : Cl < CH3 < C2H5 < /-C3H7, et
- fluor ou méthyle fixés en 2 et 4 en séries urées trisubstituées.