Page 343 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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diène, au niveau des carbones 6,7,8 et 9 fait apparaître la nécessité d'angles de tor­
sion (C6)-C7-C8 (C9) et (C9)-C8-C5- (N1) voisins respectivement de 110° et 120° ; ils
sont de 110,9° et 123,8° dans le cas de 15.

15

Au niveau du carbone 8, il apparaît que les interactions favorables contrôlant le
niveau d'activité ne sont de type ni hydrophobe, ni hydrophile, mais plutôt des inter­
actions liées à la polarisation. En effet le composé 15, à structure 1-méthyltétrazolyle
hydrophile (p = 1,04 Debyes) est aussi actif que ceux comportant un motif Î-Pr
(p = 1,53 Debyes) ou cyclohexyle spirannique (p = 2,67 Debyes).
Le taux d'occupation du volume du site actif (157.7Â3) est de 65 % dans le cas de
15. Pour que l'activité se manifeste, il faut un taux d'occupation minimal de 50 %. Les

Figure 4 : Modèle de site actif précisant la localisation du site auxiliaire de liaison du
groupement tétrazolyle hydrophile de 15 ou des groupements hydro­
phobes d'autres inhibiteurs tels que 17 (avec l'aimable autorisation des
auteurs et de l'éditeur (extrait de J Med Chem (1990), 33 (11), 2989).