Page 342 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

4. LUS NORMOUPÉMIANTS 303

Tableau 14 : Incidence de la stéréochimie de la chaîne latérale P,S-dihydroxyacide
sur le niveau d'activité en série rivastatine et précurseurs

Efficacité relative
par rapport à la
lovastatine

Une pharmacomodulation très intensive a été réalisée au niveau du noyau aroma­
tique central. Ainsi les études réalisées en série cycloalcène mettent en évidence l'in­
térêt :
1) d’un cycle à six maillons par rapport à un cycle à cinq maillons,
2) de groupes gem-diméthyle en 2 et 4,
3) de la présence d'une double liaison préférentiellement conjuguée avec celle de
la chaîne latérale.
Le remplacement du cycle benzénique central par le naphtalène augmente nette­
ment l'activité. Ceci a conduit à expérimenter :
- des analogues à structure indène, indole, ou
- des composés possédant un cycle benzénique fixé sur un noyau hétérocyclique
central (en ortho du p-fluorophényle), les principaux hétérocycles conférant un haut
niveau d'activité étant le pyrrole, lïmidazole, le pyrazole, la pyridine et la pyrimidine.
Une étude de pharmacomodulation portant sur plus de 25 analogues structuraux
de la rivastatine 21 (sous-série pyridinique) a permis de confirmer l'intérêt des substi­
tuants fixés en 2,4,5 et 6 sur l'hétérocycle pyridinique ainsi que la nécessité d'une
double liaison en 6,7 dans la chaîne hepténoïque.
Les groupes 4-fluorophényle et isopropyle (placés de part et d'autre de la chaîne
3,5-dihydroxyhepténoïque) ont été très généralement reconnus comme les plus effi­
caces dans les diverses études d'optimisation structurale.
Enfin l'ouverture du cycle central a conduit aux dérivés de l'acide 3,5-dihydroxyno-
nadiénoïque où l'une des molécules les plus efficaces, 15 (lactone BMY 22089 et
hydroxyacide BMY 21950) possède un substituant tétrazolyle fixé au carbone 8. La
recherche de la conformation bioactive dans cette série à enchaînement (2E,4E)-buta-