Page 346 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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4. LES NORMOLIPÉMIANTS

• Au niveau hépatique, il semble établi actuellement qu'il existe une corrélation posi­
tive entre la concentration en esters du cholestérol et la sécrétion de VLDL Par ailleurs,
l'ACAT serait indispensable pour la formation des lipoprotéines renfermant l'apo B.
• Dans le macrophage, le cholestérol resté libre sera capté notamment par les
HDL, réalisant une activation du transport "reverse" du cholestérol périphérique au
foie, où il sera catabolisé en acides biliaires. On pourrait assister également à une
augmentation des récepteurs membranaires macrophagiques des HDL L'inhibition de
l'accumulation du cholestérol estérifié dans les cellules spumeuses, au niveau de la
paroi artérielle, devrait limiter la formation des lésions athéromateuses.
17.1.2. Molécules actives
Il convient de signaler d'emblée que la lovastatine et la simvastatine se comportent
également comme des inhibiteurs de l’ACAT (Clso : 0,36 et 0,20 |1M respectivement).
Les divers inhibiteurs de l'ACAT, actuellement expérimentés, appartiennent à des
classes chimiques très différentes. On peut cependant les regrouper en trois séries
chimiques principales : des amides, des dérivés d'acide p-aminobenzoïque et des
urées (tableaux 16-18).
Tableau 16 : Amides ‘
R NH—R’
II
O
Structure et activité inhibitrice sur l’ACAT
CI50 (pM) sur
microsomes
N°
d’intestin
de Lapin
151
(±)-méli-
namide CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)2- 0,5
Art es
(Japon)
çh3
152 CH^CH^S-fCH^
0,25
ch3 (0,5 pg/ml)

153 ÇH3
PD ch3-(ch2^-ç-
128042"
(e 1976) ch3
Warner
Lambert
154
Warner
Lambert