Page 345 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

306 MÉDICAMENTS EN REJA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

Les premiers essais chez l'Homme ont notamment confirmé l’intérêt thérapeutique
de la dalvastatine et de la fluvastatine dans le traitement de l’hypercholestérolémie
primaire : abaissement du CT et du CLDL à des posologies oscillant respectivement
entre 5-160 mg et 20-40 mg par jour.
Parmi l'ensemble des molécules faisant l'objet d'études cliniques, la rivastatine
apparaît comme l'une des plus puissantes : environ 100 fois plus puissante que la
lovastatine. Les premiers essais chez l'Homme sain ont permis de confirmer qu'elle
fournit dans un large intervalle de posologie journalière (20 à 400 pg) des concentra­
tions sériques dose dépendantes.
Données pharmacocinétiques, après administration orale de 200 pg de rivastatine
chez le volontaire sain
Liaison aux protéines
Cmax (Mg-1*1) tmax<h) ti/2 (h) plasmatiques (%)
2,2 2,7 2,3 99,5

Malgré la disparité des modèles, il apparaît que la plupart de ces molécules sont
fortement liées aux protéines plasmatiques et que, à l'exception de la rivastatine, les
biodisponibilités sont relativement modestes, bien que plus élevées que celle de la
lovastatine.

17. AUTRES INHIBITEURS DES ENZYMES
INTERVENANT DANS L'ABSORPTION
ET LA BIOSYNTHÈSE DU CHOLESTÉROL

Nous évoquerons ici brièvement les diverses autres stratégies mises en œuvre pour
diminuer l'absorption du cholestérol ou inhiber sa biosynthèse. Ce chapitre compor­
tera une description succincte :
- des inhibiteurs de l'absorption du cholestérol : inhibiteurs de l'ACAT et inhibiteurs
de la cholestérol estérase, et
- des inhibiteurs des enzymes, autres que l'HMG-CoA réductase, régulant la biosyn­
thèse du cholestérol : la squalène synthase, la squalène époxydase, la 2,3-oxydos-
qualène cyclase, la 14a-déméthylase et la 24-réductase.

17.1. INHIBITEURS DE L'ACAT
17.1.1. Niveaux d'action
• Tout comme l'HMG-CoA réductase et la 7a-hydroxylase, l'acyl-CoA
cholestérol O-acyltransférase (ACAT) constitue un régulateur majeur du métabolisme
du cholestérol, (cf. Métabolisme des lipoprotéines, 3.1.4). Sauf au niveau de la cellule
surrénalienne, le cholestérol estérifié ne constitue que la forme de stockage du cho­
lestérol excédentaire.
• Son taux augmente au niveau intestinal, et plus particulièrement du jéjunum, en
présence d'une alimentation riche en cholestérol. Un blocage de l'incorporation des
esters du cholestérol dans les chylomicrons (transportés par voie lymphatique) et son
inhibition va donc entraîner une fuite intestinale du cholestérol d'origine alimentaire,
sous forme libre. En fait, seul un tiers du cholestérol absorbé, chez une personne rece­
vant une alimentation à teneur normale en lipides, nécessiterait l'activation enzymatique.