Page 353 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

314 MÉDICAMENTS EN RELA DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

17.4. INHIBITEURS MIXTES : 15-OXOSTÉROLS

• Divers 15-oxostérols, métabolisables en cholestérol, exercent un effet inhibiteur
de sa biosynthèse. Ils diminuent le niveau d'activité de l'HMG-CoA réductase, celui de
l'acétoacétylcoenzyme A thiolase et de l'HMG-CoA synthétase. Ils agissent par
ailleurs en diminuant l'absorption du cholestérol et en inhibant l'activité de l'ACAT.

R25= H : 3(Vhydroxy-5a-cholest-8(14)-én-15-one 179
R = O H : 180

• Divers séco-oxystérols ont été expérimentés comme inhibiteurs de la transcrip­
tion du gène codant pour l'HMG CoA réductase. Ainsi, le composé 181 provoque une
inhibition de 30 % de l'activité HMG-CoA réductase à la concentration 10-5M dans
des cellules Hep G2.

17.5. INHIBITEURS DES ÉTAPES FINALES
DE LA BIOSYNTHÈSE DU CHOLESTÉROL

17.51. Etapes finales de la biosynthèse du cholestérol
A partir de l’oxyde de squalène, les étapes clés de la voie métabolique principale de
biosynthèse du cholestérol sont la cyclisation en lanostérol, la déméthylation en 14
puis en 4, la réduction de la double liaison en 5,6 conduisant au desmostérol qui subit
une réduction de sa double liaison en 24,25 (schéma 9). Une voie alternative résulte
de la formation du 24(S),25-époxylanostérol à partir du dioxyde de squalène ou du
lanostérol. Elle conduit, après les étapes habituelles, au 24(S),25-époxycholestérol,
qui a été détecté chez l'Homme au niveau hépatique ; il intervient dans la régulation
de l'activité de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme étant inactivée par fixation à sa pro­
téine de liaison.