Page 357 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

318 MÉDICAMENTS EN RELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

Tableau 20 : Suite
N° R CI50 N» R CI50
(gM) (jiM)
^po3k2 CO, Na
I i
182 CH * 0,0004 186 C-CH2-PO3Na2 0,21
XPO3K2
C02Na
0 0 CH (COOH)2
Il II
183 CH2-P-CH2-P-OH 5,7 187 CH,-CH 0,70
FPMP °H °H CH (COOH)2
phosphinylméthylphos-
phonate de farnésyle
O O COOH COOH
Il II
184 O-CH2-P-CH2-P-OH 0,05 188 CH— CH 0,78
\ \
OH OH COOH COOH
O O PO,H,
Il II
185 -P-O-P-OH 0,0044 189 0,0016
OH OH
FPP
pyrophosphate
de farnésyle
DEjq (IV) : 0,21 mg.kg’1

L'analogue structural 189 dans lequel le motif farnésyle a été remplacé par un
enchaînement en C13 a manifesté un niveau d'activité élevé et une bonne sélectivité.
CI50 (nM) de 189 vis-à-vis de la squalène synthétase
Hamster Homme Saccharomyces cerevisiae
0,95 1,60 30

Il provoque un abaissement rapide du taux des VLDL. Administré, per os, chez le
Hamster, à la dose de 25 mg.kg-1, il permet d'abaisser le CT de 26 %. Cependant,
son taux de résorption reste très modeste : < 4 %.
• Une nouvelle famille de composés tricarboxyliques, les squalestatines, isolées
d’un champignon, Phoma sp (C2932), en 1992, par M.J. Dawson et al. (J. Antibiotics,
1992, 45, 639-647), a manifesté un puissant effet inhibiteur vis-à-vis de la squalène
synthétase.
• La squalestatine 1, un des principaux métabolites isolés, possède un cycle cen­
tral à structure 2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane sur lequel sont fixés trois groupes car-
boxyliques, trois fonctions alcool, dont l'une (en 6) estérifiée par l'acide 4,6-diméthyl-
oct-2-énoïque, et une chaîne 6-phénylhexyle.