Page 362 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

323
4 rj-S NORMOLIPÉMLWTS

Ces allylamines se sont également révélées efficaces en chimiothérapie antiparasi­
taire (Leishmania). Elles exercent par ailleurs des activités anti-inflammatoire, anti-his-
taminique et vasoconstrictrice.

17.5.4. Inhibiteurs de la 2,3-oxydosqualène cyclase (OSC)

La cyclisation du 2,3-oxyde de squalène, sous sa forme chaise-bateau-chaise-bateau
(cbcb) conduit aux triterpènes type lanostane.
Elle est réalisée via des prostostérols cationiques 2-5 (schéma 10) aboutissant au
carbocation 6 ou 7, susceptible de subir une série de réarrangements suprafaciaux de
type Wagner-Meerwein (des hydrogènes 9, 13 et 17 et des méthyles 8 et 14), donnant
accès, après perte d'un proton en 8p, au lanostérol 8. Dans les plantes et les champi­
gnons, le départ du proton C-11 p ou C-19p fournit le parkéol et le cycloarténol.
Il n'est pas clairement établi actuellement si l’espèce carbocationique (au niveau du
C-20) forme une liaison covalente avec un site nucléophile de l'enzyme ou s'il est sta­
bilisé par formation d'une entité ionisée visant à abaisser le niveau d’énergie et à faci­
liter le passage de 6 ou 7 à 8.
Ce mécanisme de cyclisation explique la recherche d'inhibiteurs de substrat sus­
ceptibles de fournir des espèces cationiques type ammoniums. Ainsi divers (di) aza-
squalanes ou squalènes, portant cette fonction en position terminale, ont été expéri­
mentés.

CI50 (MM)
N° R R1 R2 R3 microsomes hépatiqu^
de Rat
4
196 09 c2h5 c2h5 1,5
®/>e
197 \-c2h5 H (Cl-) c2h5 c2h5 1,5
°2H5

Une autre stratégie a consisté à remplacer le carbone C-20 (carbocation) par un
atome d'azote protoné aux pH physiologiques. Réalisée sur des structures squalé-
noïdes, elle a conduit à des substrats, intermédiaires de haute énergie (IHE) à forte
affinité pour l'OSC. C'est le cas notamment du 2,3-époxyde de 19-azasqualène 1flfl.