Page 366 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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4 LES NORMOLIPÎMIANTS

Parmi les composés agissant comme hypocholestérolémiants par inhibition de la
14a-démêthylase, le kétoconazole (utilisé comme antifongique) a fait l'objet de nom­
breuses études. Il se comporte en fait comme inhibiteur non spécifique des diverses
enzymes à cytochrome P-450 ; il inhibe les hydroxylases des stéroïdes. Il exerce par
ailleurs un effet, variable en fonction de la dose, sur l'activité de l'HMG-CoA
réductase : inhibition à faible concentration et stimulation par élévation de la concen­
tration. L'inhibition partielle de la 14a-déméthylase accroît la production endogène
des 32-oxylanostènes, entraînant la suppression de la synthèse de l'HMG-CoA réduc­
tase et donc la biosynthèse de novo du cholestérol. Les travaux réalisés dans le
domaine des antifongiques dans la série des conazoles ont notamment eu pour
objectif d'obtenir des inhibiteurs sélectifs de la 14a-déméthylase des champignons et
des bactéries, tels l'itraconazole et le fluconazole (cf. volume 5, antifongiques).

17.5.6. Inhibiteurs de la 24-réductase
Le triparanol 206 agit au niveau de l'étape finale de la biosynthèse du cholestérol pa.
inhibition de la 24-réductase. L'apparition de cataractes irréversibles - liée peut-être à
l'accumulation de desmostérol - a malheureusement contraint à l'arrêt de son utilisa­
tion comme hypolipémiant.
En fait ce triphényléthanol, tout comme le 20,25-diazacholestérol 207, exerce des
effets inhibiteurs (ou stimulants) sur d'autres enzymes : HMG-CoA réductase, A8.14-
stérol 14-réductase et oxydosqualène cyclase.