Page 361 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

322 MÉDICAMENTS EN REJA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

Ÿ) chaîne 6-(oct-2-énoyloxyle)
Elle n'est pas indispensable au maintien de l'activité. Ainsi l'alcool correspondant est
plus actif et la suppression de l’hydroxyle ainsi que de l’hydroxyle en 7 fournit des
composés actifs sous réserve que la chaîne fixée en 1 (phényhexyle) n’ait pas été
modifiée. Les travaux en cours dans cette série visent notamment à préciser le méca­
nisme d'action des squalestatines. Certains des effets secondaires des inhibiteurs de
l’HMG-CoA réductase ont été reliés à des perturbations de la biosynthèse de l'ubiqui-
none. Ce type d’inhibiteurs, agissant en aval, pourrait constituer une alternative
n’affectant ni les taux de dolichol et d’ubiquinone, ni l'isoprénylation des protéines.

17.5- 3. Inhibiteurs de la squalène époxydase
• Parmi les analogues du squalène, il convient de citer notamment deux compo­
sés à enchaînement difluoré ou tétrafluoré 191 et 192 dont les CI50 vis-à-vis de la
squalène époxydase sont respectivement de 5,4 et 4,5 jiM.

R = CH, : 191
= F .192

• La benzylamine tertiaire 193 se comporte également comme un inhibiteur de la
squalène époxydase : DE50 = 2pM (foie de Chien). Dans le test de l'inhibition de la
biosynthèse du cholestérol, la DE50 est de 5,1 mg. kg-1. L’inhibition de la biosynthèse
du cholestérol stimule l’activité des récepteurs aux LDL et permet donc une diminu­
tion du CLDL. Elle diminue par ailleurs la production des triglycérides et accélère la
dégradation de l’apo B. Elle augmente la concentration des fèces en squalène sans
affecter ni la concentration en stérols neutres et acides biliaires ni l’index lithogénique.

NB-598: 193
N.B. : C'est une allylamine apparentée à la naftifine et à la terbinafine (cf. antifongiques :
volume 5). Ces deux allylamines manifestent une sélectivité d'action vis-à-vis des époxy-
dases d’origine fongique. Les CI50 vis-à-vis de l'enzyme de S. cerevisiae sont respective­
ment de 0,18 et 45 mM pour la terbinafine et le NB-598.

naftifine (SN 105-843) terbinafine (SF 86-327)