Page 683 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

644 MÉDICAMENTS EN RE!A DON A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

7.1.3.2 FLUORATION SUR D'AUTRES SOMMETS
Si la fluoration est réalisée sur le sommet 2 (2P-F-1a-OH-D3 et 2P-F-1a,25-(OH)2-D3),
les propriétés demeurent comparables à celle de la vitamine. Mais, les composés les
plus étudiés sont ceux qui sont substitués par des atomes de fluor sur la chaîne en
17, principalement en 23,24 et 26. Ces dérivés conservent l'hydroxyle en 3p et celui
en 25.
Le dérivé 24 difluoré (24,24-F2-25-OH-D.j) se lie moins aisément à la DBP que la
25-OH-D3 mais présente une action identique sur le transport intestinal du calcium et
sur la mobilisation du calcium à partir de l'os. Ceci milite en faveur du rôle modeste
que joue l'hydroxylation en 24. Elle n'est pas nécessaire à l’activité vitaminique D, à
condition que l'hydroxyle en 25 soit présent. La présence d'un fluor en cette position
ralentit le métabolisme. Ainsi, la demi-vie de la (24R)-24-F-1a,25-(OH)2-D3 est multi­
pliée par 5 (environ 15h) par rapport à celle du calcitriol (3h).
La bis-trifluoration en 26 et 27, avec l'obtention de la 26,27-F6-25-OH-D3, évite la
formation de la 25-OH-D3-26,23-lactone. Ces dérivés fluorés, surtout si l'hydroxyla-
tion en 1a s'est produite, montrent une activité nettement supérieure à celle du calci-
fédiol et voisine de celle du calcitriol sur l'absorption intestinale du calcium et sa
mobilisation à partir de l'os, notamment chez le rat déficient en vitamine D. Ainsi, la
26,27-F6-1a,25-(OH)2-D3 (ST 630) est en cours de développement pour son action sur
l'ostéroporose et l'hypoparathyroïdisme. De plus, comme la 24,24-F2-1a,25-(OH)2-D3,
elle agit sur la différenciation cellulaire du macrophage, lors d'une leucémie myéloïde
chez l'Homme, ce qui permet d'entrevoir une utilisation thérapeutique (Koeffler ef a/.).
Les 23,23-F2-25-OH-D3 et 23,23-F2-1 a,25-(OH)2-D3 ont été préparées par Taguchi
et al. afin d'appréhender la contribution du site 23 au métabolisme. Cette disubstitu-
tion empêche la formation de la 26,23 lactone qui, elle-même, n'est pas très active.
Ces deux dérivés fluorés ne montrent pas, non plus, d'activité importante.

7.1.4. Modification au niveau du cycle A
Afin d'établir le rôle de l'hydroxyle en 3p, plusieurs analogues ont été préparés. Ainsi,
l'épimère 3a du calcitriol (63) possède une activité très atténuée. La 3-désoxy-1 a-OH-
D3 est moins active que la 1a-OH-D3, de même que la 3-désoxy-1a,25- (OH)2-D3 l'est
vis-à-vis du calcitriol. L'hypothèse, concernant la présence nécessaire du 3p-OH pour
que l'hydroxylation en 1a puisse se faire au niveau du rein, a été avancée par
Edelstein ef al.
L’inversion de configuration en 1, avec l'obtention de 1p-OH-D3 et 1 p,25-(OH)2-D3
induit une diminution importante de l'activité vitaminique. L’introduction d'un
hydroxyle en 2p (2p-OH-D3) inhibe le métabolisme au niveau de l'hydroxylation en 1a.
De même, des inversions de configurations simultanées en 1 et 3 provoquent une
diminution importante de l'action vitaminique.
Afin d’obtenir des composés 19-nor, des irradiations ont été réalisées sur le 19-
norcolécalciférol. S'il se forme bien la prévitamine correspondante, le réarrangement
sigmatropique 1,7 ne peut avoir lieu et, par conséquent, la 19-nor-D3 n'a pu être obte­
nue. Cette observation confirme la nécessité de la présence du méthyl-19 pour que
puisse s'effectuer la migration des doubles liaisons en 5(10), 6 et 8 de la prévitamine.
L'augmentation de la taille du cycle A conduit à des composés pratiquement inac­
tifs sur l'absorption intestinale du calcium et sa mobilisation au niveau de l'os.
Toutefois, pour le dérivé 64 apparaît une action antagoniste.