Page 681 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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pyle, soit par introduction d'un carbone supplémentaire sur la chaîne elle-même. Dans
le premier cas, la 1a,25-(OH)2-26,27-diméthyl-D3 possède une activité supérieure à
celle de la 1a-OH-D3 se traduisant par une augmentation de la concentration sérique
des phosphates et du calcium. L'homologue supérieur possédant en 25 deux restes
propyle (1a,25-(OH)2-26,27-dléthyl-D3) présente, en revanche, un effet plus faible sur
ces mêmes taux sériques. Dans le second cas, l'homologue supérieur 1a,25-(OH)2-
24-homo-D3 manifeste une action calciotrope inférieure à celle du calcitriol. Par
contre, il induit la différenciation des promyélocytes leucémiques HL 60 humains en
monocytes, permettant d'espérer des applications en thérapie antileucémique
En combinant ces modifications : allongement de la chaîne d'un carbone, rempla­
cement des deux méthyle en 25 par deux éthyle et en introduisant deux doubles
liaisons conjuguées en 22 et 24, il est possible d'obtenir un composé qui inhibe la
prolifération cellulaire, en induit la différenciation et possède une activité immu-
norégulatrice : la 1ot,25-(OH)2-A-22,A-24,26,27-homo-D3 (EB 1089). Ce dérivé est en
développement pour lutter contre certains cancers du sein.
L’introduction de groupes méthyle en d'autres positions sur cette même chaîne 17
a été effectuée. Entre autres, ont été obtenus la 1a,25-(OH)2-24-méthyl-D3, la 1a,25-
(OH)2-24,24-diméthyl-D3 et la 1a,25-(OH)2-24,24-diméthyl-22E-déshydro-D3 qui pos­
sèdent une action calciotrope inférieure à celle de la 1a-OH-D3.
En conséquence, il semble que les modifications apportées au niveau de la chaîne
en 17 ne doivent pas impliquer les carbones 22 et 23 pour le maintien d'une activité
vitaminique D stricto sensu. Mais, celles qui concernent les carbones 24,26 et 27 sont
susceptibles de renforcer certaines activités, discrètes chez les vitamines D et ses
métabolites, conduisant à des applications en thérapie anticancéreuse.

1a,25-(OH)2-24-homo-D^
R=Et, A-22. A-24: EB 1089

7.1.3- Introduction d'atomes de fluor
Le remplacement d'un hydrogène par un fluor est une pharmacomodulation des plus
fréquentes car :
- le fluor, possédant un volume voisin de celui de l'hydrogène, peut le remplacer
sans conséquence stérique,
- l'énergie de la liaison C-F est plus élevée que celle de la liaison C-H, entraînant
ainsi une meilleure stabilité de la molécule et notamment une résistance aux oxyda­
tions métaboliques,