Page 685 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

646 MÉDICAMENTS EN RELATION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

7.2. ANTIVITAMINES D
Les modifications réalisées pour obtenir des analogues de la vitamine D3 ou de ses
différents métabolites ont montré que certaines d'entre elles permettaient de dissocier
l’activité purement calciotrope, d'autres propriétés. Ces observations sont dues à la
présence ubiquiste du récepteur à la vitamine D (VDR) : intestin, rein, ostéoblastes,
parathyroïdes, cellules de l'épiderme, fibroblastes, myoblastes, muscle cardiaque,
tissu mammaire, testicules, ovaires, utérus, placenta, glande pituitaire, pancréas,
côlon, parotides, thymus, lymphocytes activés, monocytes circulants, mais aussi de
cellules de tumeurs malignes.
Ces recherches ont pour but de préparer des composés utilisables contre des
affections telles que le psoriasis, certains cancers et leucémies ou pour éviter les phé­
nomènes de rejet de greffes étant donné leur pouvoir immunosuppresseur.
7.2.1. Introduction d'insaturation au niveau de la chaîne 17
Onisko et coll. ont étudié l’importance d’une insaturation en 24 (24-déshydro-Dg) et en
25 (25-déshydro-D3). Ces composés inhibent la 25-hydroxylase hépatique, empê­
chant ainsi la formation du premier métabolite actif, la 25-OH-D3. Toutefois, après
réduction, ils peuvent être convertis en ce dernier, puis en 1 a,25-(OH)2-D3, ce qui leur
confère une activité vitaminique intrinsèque.
La 1a,25- (OH)2-16-ène-23-yne-D3 65 (Ro23-7553), caractérisée par une modifica­
tion de la structure du calcitriol (triple liaison en 23 et déshydrogénation en 16), pos­
sède essentiellement une activité sur la prolifération cellulaire et, partant, est étudié
pour des applications contre certaines leucémies.

7.2.2. Hydroxylation en 24
Cette modification, déjà étudiée à propos des métabolites naturels de la vitamine D3
(cf. 7.1.1.2), induit une activité contre le psoriasis. Ainsi la (24R)-1a,24- (OH)2-D3 66
(TV-02) est développée pour cette indication. Ce composé est à rapprocher du calci­
potriol qui, outre ce même hydroxylé en 24R, possède un groupement cyclopropyle
en 25, empêchant ainsi l'hydroxylation en cette position.

7.2.3. Introduction d'un groupement alcoxyle en 2
L'introduction d'un hydroxylé en 2 a permis d'obtenir la 2[J-OH-D3 (cf. 7.1.4.). Le com­
posé 67, ou 1a,25-(OH)2-2a-hydroxypropoxy-D3 de configuration 2S (ED-71), pos­
sède une affinité plus faible pour le récepteur à la vitamine D (VDR), mais plus forte
pour la DBP. Son utilisation dans l'ostéoporose est à l'étude.

7.2.4. Modification de la substitution en 10
Le remplacement du reste exométhylène par une chaîne hydroxyméthyle conduit aux
(1 OS) et (10R)-10(19)-dihydro-19-OH-D3 (Norman et ai.). L'épimère 10S 68 est un inhi­
biteur de la 25-hydroxylase.

7.2.5. Introduction d'hétéroatomes dans la chaîne 17
Onisko et al. ont préparé une 25-aza-D3 69, possédant également une action inhibi­
trice de la 25-hydroxylase. Plus récemment ont été obtenus le 22-oxacalcitriol 70