Page 689 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

650 MÉDICAMENTS EN RELA 77ON A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

7.2.6. Autres modifications
Ont été également rapportées d’autres modifications concernant la chaîne au niveau
du carbone 24 : oxime de la 24-oxo-D3 73 et amide de l'acide cholécalcioïque 74. Il
s'agit essentiellement d'inhibiteurs de la 25-hydroxylase.

8. ACTIVITÉS BIOLOGIQUES

Les composés vitaminiques D interviennent dans le transport intestinal du calcium, le
métabolisme du tissu osseux, l'homéostasie phosphocalcique, la croissance et la diffé­
renciation de cellules, en particulier du système hématopoiétique et immunitaire, ainsi
que dans la régulation de la sécrétion d'insuline et de certaines hormones hypophysaires.
Une déficience en vitamine D se manifeste principalement par des déformations
osseuses, une hypotonie musculaire, un dérèglement de l'homéostasie calcique, une
altération des fonctions de reproduction. L'apport de vitamines D permet de corriger
ces troubles.
Le site d'action le mieux connu est l'intestin. Les composés vitaminiques D sont
nécessaires à l'absorption intestinale du calcium et du phosphore ainsi qu'au maintien
de leur concentration sérique.
Au niveau du squelette, il a longtemps été admis que les composés vitaminiques D
ne possédaient qu'une action indirecte sur la minéralisation osseuse, d'autant que la
seule activité connue à ce niveau était une ostéolyse avec libération du calcium et du
phosphore.
La 1 a,25-(OH)2-D3 est le métabolite le plus actif sur l’absorption intestinale et la
mobilisation des ions calcium et phosphate de l'os. Elle a également une activité au
niveau du rein et de la parathyroïde.
Bien qu'une incertitude persiste quant au rôle respectif des différents métabolites
de la vitamine D3, la 24,25-(OH)2-D3 et la 25-OH-D3 ont des fonctions vitaminiques D
spécifiques, complémentaires de la 1a,25-(OH)2-D3.
Les métabolites de la vitamine D se lient à un récepteur nucléaire unique nommé
VDR. Il appartient à la super-famille de récepteurs comprenant ceux des stéroïdes,
des rétinoïdes et des hormones thyroïdiennes (cf. chapitre 6). Il possède une masse
moléculaire de 65 kDa et un coefficient de sédimentation d'environ 3,3 S. La 1a,25-
(OH)2-D3, métabolite le plus actif, se lie avec une forte affinité (Kd—2 x 10’10M), alors
que la 1a-OH-D3 possède une affinité moindre (Kd=10’8M).
La plupart des métabolites et un bon nombre d'analogues, présentant des affinités
variables vis-à-vis des protéines, se lient suivant les indications du tableau 7 qui
s'appuient sur les résultats décrits par Stern puis par Ikekawa.
Le récepteur de la vitamine D (VDR) possède 427 acides aminés subdivisés en
deux régions. L'une lie le dérivé vitaminique au niveau de la partie carboxylique termi­
nale impliquant la cystéine 187, l'arginine 271 et la tyrosine 272. L'autre région, riche
en cystéine et comportant deux doigts de zinc, lie l'ADN ; le rôle de la glycine 30 et les
arginines 70 et 77 serait déterminant, notamment lors du rachitisme vitamino-résistant
héréditaire de type II (vide infra), consécutif à une mutation de ces acides aminés. Le
complexe "dérivé vitaminique-récepteur-ADN" initie la synthèse d'un ARNm produc­
teur de Calcium Binding Protein (CaBP), d'ostéocalcine (protéine à résidu a-carboxy-
glutamique tel qu'il en existe dans les facteurs de coagulation), d'ostéovectine, d'os­
téopontine (protéine impliquée dans l'édification de la matrice osseuse).