Page 677 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

638 MliDICAMENTS HV R El A TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONA UX

"7. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ

7.1. ANALOGUES

De nombreux travaux ont été consacrés à la préparation d'analogues des vitamines D
et de leurs métabolites hydroxylés afin d'appréhender les éléments structuraux res­
ponsables de l’action vitaminique. Au cours de ces recherches, il a pu être mis en évi­
dence une dissociation entre l’activité calciotrope et celles concernant notamment la
différenciation cellulaire. Ces observations ont conduit à la préparation d'antivitamines
D, nommées aussi analogues "non calcémiques" (cf. 7.2.).
Plusieurs modifications ont été ainsi apportées :
- hydroxylation en d'autres positions, le cas échéant, que celles rencontrées dans les
produits naturels et leurs métabolites,
- modification de la longueur de la chaîne,
- remplacement d'hydrogène par des atomes de fluor,
- modification au niveau du cycle A.

7.1.1. Hydroxylation
7.1.1.1. HYDROXYLATION EN 23
Cette hydroxylation, nécessaire à la formation de la 1a,25-(OH)2-D3-26,23-lactone
(v/de supra), est stéréospécifique puisque le composé biologique est de configuration
23S.25R. Les autres diastéréoisomères ont été préparés afin de comparer leur acti­
vité. Seules la lactone naturelle et celle de configuration 23R.25S possèdent un pou­
voir stimulant sur la formation de la matrice du tissu osseux. Les isomères 23S, 25S et
23R.25R, induisent au contraire une résorption de l'os.
7.1.1.2. HYDROXYLATION EN 24
Afin de préciser le rôle de l'hydroxylation en 24, les deux épimères 24R et 24S de la
24,25-(OH)2-D3 ont été synthétisés. Ceci a permis de confirmer l’intérêt de cette voie
métabolique (vide supra). De plus, l'hydroxylation en 24R, suivie de celle en 1a au
niveau rénal, conduit à la (24R)-1a,24,25-(OH)3-D3 précurseur de l'acide calcitroïque.
Des études sur des composés fluorés (vide infra) montrent l'intérêt de l'hydroxylation
en 24R qui, sans être une réelle voie alternative, peut donner des métabolites actifs
sans que l'hydroxylation en 25 soit effective.
7.1.1.3. HYDROXYLATION EN 26
Cette voie métabolique, décrite précédemment, peut conduire à deux épimères au
niveau de l'hydroxyle 25 : la (25S) et la (25R)-25,26-(OH)2-D3. Afin d'étudier l'influence
de l'hydroxyle en 26 seul, Recel et al. ont synthétisé les deux épimères (25S)-26-OH-
D3 et (25R)-26-OH-D3 qui ne semblent pas posséder d'activité vitaminique chez l'ani­
mal carencé en vitamine D et en calcium. Ces composés, bien que convertis au
niveau hépatique en 25,26-(OH)2-D3, ne possèdent pas une grande affinité pour les
récepteurs intestinaux.
7.1.1.4. HYDROXYLATION EN 22
Les épimères 22R et 22S de la 22,25-(OH)2-D3 ne présentent pas d'activité vitami­
nique D notable.