Page 272 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

228 MEDICAMENT INDUISANT DES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

2. VOIEs D'ACCÈS
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Les méthodes utilisent l'ion tétrachloroplatinate [PtCl 4 J - comme matière première.
2.1. OBTENTION DE L'ION TÉTRACHLOROPLATINATE
Le produit de départ est l'hexachloroplatinate"dipotassique (cf. schéma 1). La réduction
en sel de platine" est réalisée en phase aqueuse au moyen de chlorhydrate d'hydrazine
ou d'oxalate de potassium.
l r NH;-NH> , HCI [ c , Cl re
Cl
Cl.....,__ Il
Cl.....,__ 1 IV Cl
Pt/
ope
"c
Cl
ou COOK
1 1
COOK
Schéma 1
2.2. PRÉPARATION DU CISPLATINE
Initialement, le cisplatine a été synthétisé par ammoniolyse du tétrachloroplatinate de
potassium selon deux modalités :
- soit par chauffage au reflux en présence d'une solution aqueuse d'acétate d'ammo-
nium et de chlorure de potassium ;
- soit par traitement par une solution ammoniacale de chlorure d'ammonium, pendant
24 à 48 h.
Outre les rendements moyens obtenus (60 à 65 %), ces procédés présentaient de
nombreux inconvénients, et en particulier la formation de produits secondaires, dont le
sel de Magnus : Ki[Pt(NH:i).J[PtCI.J.
La méthode la plus efficace est celle de DHARA (1970) qui permet d'obtenir le clsplatine
avec un rendement supérieur à 95 %, en réduisant la quantité des produits indésirables.
Ce procédé comporte trois étapes (cf. schéma 2) :
- transformation du tétrachloroplatinate de potassium en dérivé tétra-iodé 2 par l'iodure
de potassium ;
- ammoniolyse en cis-diamminediiodoplatine 3 ;
- dans un troisième temps, l'action du nitrate d'argent en solution aqueuse permet
d'accéder au diaquo-complexe 4, qui est additionné de chlorure de potassium ou
d'acide chlorhydrique en léger excès pour donner le cisplatine. La purification se fait
par cristallisation dans différents solvants (diméthylsulfoxyde, diméthylformamide,
diméthylacétamide en milieu chlorhydrique) puis par lavages à l'éthanol, au méthanol
et à l'éther éthylique.
2.3. PRÉPARATION DU CARBOPLATINE
Trois principales méthodes sont utilisables (cf. schéma 3).
- Le procédé de Dhara décrit précédemment est transposable en modifiant simplement
la nature de l'anion utilisé au cours de la dernière étape : le 1,1-cyclobutanedicarboxy-
late de potassium est condensé sur 4, en milieu aqueux potassique.