Page 345 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

13. LES /Nfl/BITEURS DE TOPO-ISOMÉRASES 301

En effet, à basse concentration un effet « poison » est observé et, à cause de leur haute
affinité pour I'ADN, un effet inhibiteur« suppresseur » lorsque les concentrations utilisées
sont très supérieures.

,ré:" Topo-isomérase II .- A
.?'
B B 7
" A=. 3.z ~-<.
_
s
6
~
+. ADP+Pi =s$-
...a
~
î 4 2 r Mg2+

"
3
(c) € 4 --=-::::: ,3-
;fb-" C ATP

(d)
Schéma 6 : Cycle catalytique proposé pour la topo-isomérase de type IIA.
1) Liaison à !'ADN, 2) Ouverture de la première hélice B, 3) Fixation de
l'ATP et passage de la deuxième hélice A, 4) Religation, 5) Hydrolyse
de l'ATP, 6) Recyclage de l'enzyme. Les flèches a, b, c, d matérialisent
les différents niveaux d'interaction possible des inhibiteurs de l'enzyme

,
"
complexe de clivag~ fourche de répllcatlon
,
-
,'.... 3'
réversible S si
/
5' - ~:•,- , /<] 5'
3' - 3'
5'
- 3'
cassure
double brin
5'
3'
5'
Schéma 7 : Hypothèse admise du mécanisme d'endommagement de !'ADN par les
camptothécines. Le triangle schématise le complexe de réplication pro-
gressant en direction du complexe de clivage ADN/topo-isomérase I
(rayé) stabilisé par la camptothécine (angle)