Page 346 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

302 MEDICAMENTINDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

Les principes actifs actuellement utilisés en thérapeutique appartiennent au groupe
de type « poison ». Parmi ces molécules, seules quelques-unes sont utilisées en clini-
que:
- les anthracyclines, les épipodophyllotoxines, les anthracènediones, les aminoacridi-
nes, les ellipticines pour les inhibiteurs de la topo-isomérase Il,
- les dérivés de la camptothécine pour ceux de la topo-isomérase IB.
Elles peuvent interagir avec l'ADN en s'y intercalant, en se liant au petit sillon ou en
utilisant un mode de liaison mixte. Certainesstructures ne possèdent aucune affinité pour
l'ADN seul (tableau 2).
Tableau 2 : Exemples de modes de liaison des inhibiteurs
de topo-isomérases dits • poisons •
mode de liaison spécificique de la spécificique de la activité sur les
à T'ADN topo-isomérase IB topo-isomérase Il topo-isomérases
1 et Il
intercalation ellipticine'
liaison dans les petits Hoe 33258 streptonigrine
et grands sillons bulgréine
mode d'action mixte indolocarbazole anthracyclines 1 actinomycine D'
amsacrine 1
mitoxantrone 1
piroxantrone
quinolone'
pas de liaison connue camptothécine 1 épipodophyllo- indoloquinoléine-
toxines1 diones
1. Molécules utilisées ou ayant été utilisées en thérapeutique.

Chaque composé peut stimuler une coupure de différents sites de l'ADN mais pas
pour tous les sites reconnus par l'enzyme. Ceci suggère que l'interaction du principe
actif dépend des séquences nucléotidiques. Cette sélectivité d'action s'exerce sur un
site de coupure donné et éventuellement sur les bases voisines (schéma 8). Une classi-
fication, prenant en compte cette spécificité a ainsi pu être réalisée (tableau 3). L'ensem-
ble de ces données a conduit à proposer un modèle dans lequel la molécule est placée
à l'interface du site de coupure de l'ADN et de l'enzyme.

Tableau 3 : Exemples de spécificité de séquences pour l'ADN de molécules
dites • poisons • de la topo-isomérase II de cellules eucaryotes
--1 + 1 +2
4re 2° qre 2° 4re 2°
poison poison poison
base base base base base base
doxorubicine A (- 2),T amsacrine A (- 1),T streptonigrine T
3'-épidauno-rubicine A(G) (- 2),G bisantrène A (-1),T
mitoxantrone C/T (+2),G
VP16, VM26 C/(T)
ellipticines T