Page 350 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

306 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

- le cycle lactonique de la camptothécine doit être intact pour que cette molécule
soit active (perte de 90 % des propriétés antitumorales en cas d'ouverture de ce
cycle). Le sel de sodium 2 de la camptothécine, issu de la forme ouverte de la
lactone, n'est pas stable ; son activité antitumorale est moindre; dans le plasma il
est converti en camptothécine, avec un risque d'insolubilisation in vivo ;

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- l'hydroxyle en 4 est nécessaire à l'activité ;
la réduction de la partie quinoléique annule l'activité ;
-- l'introduction de substituants en 7 ou 8 la réduit ;
-- l'introduction de substituants en 9, 10 ou 11 la renforce ou améliore l'index théra-
peutique.
À partir de ces considérations, la structure de la camptothécine a été modifiée pour
accéder à des composés plus solubles et présentant une toxicité moindre.
• Les premiers dérivés de la camptothécine obtenus par synthèse totale WAN, 1980 et
1986), sont des analogues phénoliques en 9:

Parmi ces composés, la (RS)-9-hydroxycamptothécine 7 et son isomère naturel (S), ont
été modifiés pour obtenir des éthers fonctionnalisés de type 8 et 9, plus hydrosolubles.
R R dénomination
3 H H (RS)-désoxycamptothécine
4 OH H (RS)-camptothécine
5 H OCH, (RS)-9-méthoxy-4-désoxycamptothécine
6 OH OCH, (RS)-9-méthoxycamptothécine
7 OH OH (RS)-9-hydroxycamptothécine
(isomère S existant à l'état naturel)
8 OH O-CH,-COOH
9 OH O-CH,-CH,-NC,H)