Page 351 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

14. CAMPTOTHECINE ETDÉRIVÉS 307

L'éther diéthylaminoéthylique 9 s'est révélé quatre fois moins actif au plan de la cyto-
toxicité que la (S)-camptothécine vis-à-vis de tests in vitro d'activité antileucémique ;
cependant, il possède un meilleur index thérapeutique. Son métabolite est la (RS)-9-
hydroxycamptothécine 7, présentant qualitativement les mêmes activités.
L'accès aux dérivés phénoliques en 9, par hémisynthèse à partir de la camptothécine,
a été étudié plus récemment (KINsunY, 1991).
La camptothécine 1 est convertie en tétrahydrocamptothécine, par hydrogénation
catalytique, en présence de dioxyde de platine, en milieu acide acétique, à température
et pression ambiantes ; ce composé est transformé, sans être isolé, en 9-hydroxy et
9-acétoxycamptothécine par action du tétracétate de plomb ; l'hydrolyse du mélange
fournit la 9-hydroxycamptothécine 7 avec un rendement voisin de 70 %.

1
AcOH

HO
1) PD(OAc)

7
• Des modifications structurales ont été réalisées, par substitution en 11 de la (S)-camp-
tothécine naturelle (SAwADA, 1991 ; MINIsc, 1974).
L'alkylation en para de l'azote du cycle quinoléinique est inspirée de réactions photo-
chimiques applicables à certains hétérocycles azotés (MINIsc1, 1974).
Par exemple, l'action de l'hydroperoxyde de tert-butyle sur la camptothécine, en sus-
pension dans une solution aqueuse contenant du sulfate ferreux, de l'acide sulfurique et
de l'acide acétique, fournit la (S)-11-méthylcamptothécine 10, avec un rendement de
79 % ; l'hydroperoxyde de tert-butyle génère des radicaux méthyle à partir de l'acide
acétique, ce qui permet une alkylation radicalaire en position 11, déficitaire en électrons,
lorsque la camptothécine est protonée.