Page 352 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

308 MEDICAMENTINDUISANTOUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

De façon similaire, la (S)-11-éthylcamptothécine 11 est obtenue paraction de peroxyde
d'hydrogène sur une suspension de camptothécine dans une solution aqueuse contenant
du sulfate ferreux, de l'acide sulfurique et de l'acide propionique ou du propionaldéhyde
(ou du propan-1-ol). Au cours de cette réaction, l'hydroxypropylcamptothécine 12 est
formée de façon minoritaire.
R

11 R= CH,CHa (si propanal)
12 R= CH-CH-CH>-OH (si propanol)
Les composés 11-alkylés possèdent in vivo chez la souris cancéreuse une meilleure
activité antitumorale que celle de la camptothécine. Parmi les nombreux dérivés synthé-
tisés, le composé 11 possède l'effet le plus important (sur souche leucémique L1210).
Une ramification de la chaîne alkyle réduit l'activité ; les alcools primaires, analogues à
12, sont moins actifs que les dérivés alkylés correspondants.
• Des modifications structurales ont également été réalisées par substitution en 10 de
la (S)-camptothécine naturelle ou de la (SJ-9-hydroxycamptothécine (KINSBURY, 1991 ).
Ainsi, une aminométhylation en 10est produite paraction de formaldéhyde en solution
dans l'acide acétique dilué, avec des amines secondaires variables, par agitation à tem-
pérature ambiante pendant 48 heures ; la purification nécessite une séparation chroma-
tographique sur colonne, suivie d'une lyophilisation ; les rendements varient de 20 à
65 % selon les composés de type 13 obtenus.

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Les dérivés 13 possèdent une activité antitumorale marquée et réduisent la proliféra-
tion des cellules leucémiques L1210 implantées chez la Souris (KINSBURY, 1991).
• Les principes actifs issus de ces modifications et introduits en thérapeutique sont :
- l'irinotécan 14, comportant un hydroxyle phénolique en 9 (sous forme de carbamate)
et une chaîne éthyle en 11. L'enchainement pipéridinopipéridine porté par l'ester
carbamique permet d'augmenter l'hydrosolubilité de la partie éthylhydroxycampto-
thécine ; il a été choisi parmi une cinquantaine de structures voisines (SAWM>A, 1991 ).