Page 377 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 15

ÉPIPODOPHYLLOTOXINES

COORDONNATEUR: S. GIORGI-RENAULT

Les épipodophyllotoxines utilisées en thérapeutique sont des dérivés hémisynthétiques
de la podophyllotoxine 1. Celle-ci est un des constituants de la podophylline, extrait
alcoolique résineux des racines et des rhizomes de diverses espèces de podophylles
dont le Podophyl/um peltatum provenant des États-Unis et le Podophyllum emodi d'ori-
gine indienne. Le premier usage des podophyllotoxines en médecine traditionnelle
remonte au début du xax? siècle. La podophylline a été préconisée comme purgatif, cho-
lagogue, anthelmintique et vésicant. Depuis 1942, la podophyllotoxine est utilisée par
voie locale dans le traitement de condylomes (petites tumeurs épithéliales anogénitales,
d'origine virale et sexuellement transmissibles). Son activité antitumorale a été mise en
évidence en 1961 par BENEY mais elle ne peut être utilisée par voie générale en raison
de sa toxicité gastro-intestinale.
Dès lors de nombreux analogues ont été préparés par hémisynthèse ou par
synthèse totale dans le but de découvrir des composés plus solubles et moins toxi-
ques. Seuls deux composés ont été utilisés en clinique: l'étoposide 5 et le téniposide
6. Ultérieurement le phosphate d'étoposide 7, prodrogue plus hydrosoluble a été
commercialisé.

1. STRUCTURE

1.1. FORMULES
1. 1. 1. Podophyllotoxine
La structure chimique de la podophyllotoxine 1 (et. figure 1) a été élucidée par HAnTWELL
en 1958. C'est un lignane en C18 provenant de la dimérisation de deux unités phényl-
propane suivant un processus radicalaire, plus précisément du couplage oxydatif d'un
acide cinnamique avec l'alcool correspondant.
Elle est constituée d'un noyau tétrahydronaphtalène accolé à une y-lactone et à un
dioxolane. Le noyau est substitué en position 9 par une fonction alcool et en position 5
par un noyau benzénique triméthoxylé en positions 3',4', 5'.Les autres caractéristiques
structurales sont les quatre centres chiraux adjacents (C?(R); C·(R); C%a(PR); C?(R)) et
la jonction des cycles C et D qui conduit à une lactone de stéréochimie trans.