Page 380 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

336 MEDICAMENTSINDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DEL'ADN

1.2. NOMENCLATURE
1.2.1. Étoposide
Gal aO,:M,: 588,6 ;CAS RN : (33419-42-0].
La dénomination chimique de l'étoposide est : (SR, 5aR, 8aR, 9S)-9-[{4,6-O-(R)-éthyli-
dène-j3-D-glucopyranosyl)oxy]-5-(4-hydroxy-3,5-diméthoxyphényl)-5,8,8a,9-tétrahydro-
isobenzofuro[5,6-f](1,3]benzodioxol-6(5al-l)-one.
Nomenclature simplifiée : 4'-déméthylépipodophyllotoxine-9-(4,6-O-éthylidène)-13-D-
glucopyranoside. Autres dénominations: VP 16-213, VP 16, NSC-141540.
1.2.2. Phosphate d'étoposide
Acide libre : O,ah4O,4P ; M,: 668,5 ; CAS RN : [117091-64-2].
solvate d'éthanol : C,ha4O,P, 2 C,H,OH ;M,: 760,7 ; CAS RN : [149028-00-2].
Sel disodique : CH4,Na,O,4P ;M,: 712,6; CAS RN : [122405-33-8].
Hexahydrate du sel disodique : Cal 4+Na,O,P, 6 H,O; M,: 820,6; CAS RN:
[151062-35-0].
La dénomination chimique du phosphate d'étoposide est: (SR, 5an, 8aR, 9S)-9-[(4,6-
O-(R)-éthylidène-B-D-glucopyranosy)oxy]-5-[3,5-diméthoxy-4-(phosphonooxy)phényl]-
5,8,8a,9-tétrahydroisobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-6(5al-l)-one.
Autre dénomination : BMY-40481-30 (sel disodique).
1.2.3. Téniposide
Cal 4,O,4S :M,: 656,7 ; CAS RN : (297767-20-2].
La dénomination chimique du téniposide est: (5R, 5aR, 8aR, 9S)-5-(4-hydroxy-3,5-
diméthoxyphényl)-9-(4,6-0-(2-thénylidène)-13-D-glucopyranosyl)oxy]5,8,8a,9-tétrahydro-
isobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-6(5al-l)-one.
Nomenclature simplifiée : 4'-déméthylépipodophyllotoxine-9-(4,6-O-2-thénylidène)-
B-D-glucopyranoside. Autres dénominations : VM 26, NSC-122819.

2. VOIES D'ACCÈS
2.1. SYNTHÈSE DE L'ÉTOPOSIDE ET DU TÉNIPOSIDE
La synthèse de l'étoposide 5 et du téniposide 6 à partir de la podophyllotoxlne 1, extraite
de la résine de podophylline, est résumée dans la schéma 1.
Le méthoxyle 4' de 1 se différencie des deux autres car il est hors du plan du noyau E,
il peut être déméthylé sélectivement. Cette réaction, effectuée par traitement avec de
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l'acide bromhydrique à O c, s'accompagne d'une substitution nucléophile de l'hydro-
xyle en 9 et conduit à la 9-bromo-4'-déméthyl-9-désoxyépipodophyllotoxine 8. Seul
l'isomère 9(S), thermodynamiquement stable est obtenu. Après hydrolyse du dérivé
bramé, la fonction phénol de la 4'-déméthylépipodophyllotoxine (DMEP) 9 est protégée
par le chloroformiate de benzyle. La glycosylation de l'alcool 10 en 13-D-glucoside 9(S)
12 est facilement effectuée par simple réaction avec le 2,3,4,6-tétra-O-acétyiglucose 11
en présence d'éthérate de trifluorure de bore. Des traces de l'anomère 9(R) sont élimi-
nées lors de la purification. Le groupement protecteur en 4' est ensuite hydrogénolysé.