Page 383 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

15. ÉPIPODOPHYLLOTOXINES 339

2.2. SYNTHÈSE DU PHOSPHATE D'ÉTOPOSIDE
Plusieurs synthèses ont été décrites. La plus simple consiste à faire réagir l'oxychlorure
de phosphore sur l'hydroxyle en 4' de l'étoposide 5 en présence de diisopropyléthyla-
mine et à hydrolyser l'ester dichlorophosphorylé 17 en présence d'hydrogénocarbonate
de sodium. Après acidification, le phosphate d'étoposide 7 est purifié par recristallisation
dans l'éthanol (cf. schéma 3). le chlorophosphate de diphényle peut être utilisé comme
agent phosphorylant ce qui nécessite une étape supplémentaire d'hydrogénolyse cata-
lytique des groupements phényles en présence d'oxyde de platine.

R Na2co3 ◊
R
◊ o 7
MeO OMe Mo oMe
3
1
R POCZ o-r: 2 0-P(ONah
◊ (i-Pr)iNEt 17 17 (sel disodique)
11
O
0
CIPO(OPh)i◊ H2/Pt02 ◊
MeO OMe Na,CO/H.O
OH R R
5 ,;?' ---- ,;?'
«roNt .'
MeO OMe MeO OMe
0-P(OPhh 0-P(OHh
11 7 11
0 0
Schéma 3 : Synthèse du phosphate d'étoposide 7
±
D'autres synthèses en quatre étapes à partir de la DMEP 9 sont également possibles :
phosphorylation en 4' par les chlorophosphates de diphényle ou de dibenzyle, condensa-
j ioo avec un 4,6-0-éthylidène-[-D-glucopyranose diacylé en 2,3, élimination des groupe-
i ments protecteurs de l'ose par le zinc en milieu acétique, hydrogénolyse catalytique.
$
CARACTÈRES PHYSICOCHIMIQUES
3.1. CARACTÈRES
Les composés 5, 6et 7 se présentent sous forme de poudres blanches cristallines. leurs
principaux caractères sont regroupés dans le tableau 1.