Page 387 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

15. EPIPODOPHYUOTOXINES 343

L'interprétation de la fragmentation du phosphate d'étoposide 7 (solvate d'étha-
nol) en électrospray est indiquée sur la figure 4. L'ion de base à m/z 379 correspond
à la perte de l'ose et de la lactone ; celui à m/z 463 à l'aglycone qui perd ensuite une
molécule d'eau (m/z 445) ou de l'acide formique (m/z 417) ; l'ion à m/z 235 corres-
pond à l'élimination du noyau E ; celui à m/z 229 est attribué aux noyaux A-B-C-D
(perte de l'ose et du noyau E), il engendre l'ion à m/z 185 par élimination de dioxyde
de carbone.

g1&q 1
o=2

22
[co.
185
405
MeO' Y-oMe
235 s7MeOH. 347
[" 0-ROH)
0
217
Figure 4 : Schéma de fragmentation du phosphate d'étoposide 7 en spectrométrie
de masse (IE)

3.5. PROPRIÉTÉS CHIMIQUES
3.5.1. Hydrolyse en milieu neutre ou alcalin
L'étoposide 5 et le téniposide 6, comme la podophyllotoxine 1, sont caractérisés par la
présence d'un cycle y-lactone de configuration trans, très tendu donc fragile.
En raison de la tautomérie céto-énol entre le carbonyle et l'hydrogène en Sa, à pH
supérieur à 6, la trans-lactone s'épimérise en cis-lactone 18 plus stable (formation du
cis-étoposide et du cis-téniposide encore appelés picroétoposide et picroténiposide)
(cf. schéma 4). La présence de l'ose en 9 accélère cette transformation. La réaction
inverse (passage de la cis-lactone à la trans-lactone) ne se fait pas.
Cette épimérisation est suivie de l'ouverture de la lactone en cis-hydroxyacide 19. Il
a été montré que seule la cis-lactone réagit et que la présence de l'ose ralentit l'hydrolyse.
L'épimérisation de la lactone est mise à profit pour vérifier le pouvoir séparateur de la
colonne lors du dosage par CLHP (cf. 4.3.).
3.5.2. Hydrolyse acide
En milieu acide, pH inférieur à 4, l'ose est d'abord clivé en aglycone, la 4'-déméthylépi-
podophyllotoxine (DMEP) 9, dont le cycle lactone est ensuite hydrolysé en trans-
hydroxyacide 20 (cf. schéma 4).