Page 382 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

338 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DEL 'ADN

La désacétylation de l'ose 13 nécessite l'utilisation de conditions opératoires précises
(méthanolyse en présence d'acétate de zinc anhydre). En effet, une hydrolyse acide
entraîne l'élimination de la chaîne glycosylée et une hydrolyse alcaline l'épimérisation de
la lactone. Les sous produits provenant de l'ouverture du cycle lactone sont éliminés par
cristallisation. L'ordre dans lequel les réactions de déprotection sont effectuées peut être
inversé. L'étoposide 5 est obtenu par condensation de 14 avec le 1,1-diméthoxyéthane
dans le nitrométhane en présence d'acide para-toluènesulfonique (APTS). L'action du
2-thiènylcarboxaldéhyde sur 14 qui conduit au téniposide 6, s'effectue sans solvant en
présence de chlorure de zinc. Les isomères minoritaires dans lesquels les groupements
méthyle ou thiènyle sont en position axiale sont éliminés parcristallisation. D'autres grou-
pements protecteurs de la fonction phénol de la DMEP 9 peuvent être utilisés, par exem-
ple les groupements phénoxyacétyle, acétyle, dichloroacétyle.
Une autre possibilité, décrite pour la synthèse de l'étoposide, consiste à faire réagir
l'alcool 10 avec le 4,6-O-éthylidène-2,3-di-0-acétyl--D-glucopyranose 15 en présence
d'éthérate de trifluorure de bore et de déprotéger le glycoside 16 par traitement avec un
mélange acétate de zinc - acétate de sodium puis hydrogénolyse catalytique
(cf. schéma 2). Le glucopyranose 15 peut être remplacé par le diformyléthylidènegluco-
pyranose. L'utilisation d'un monosaccharide protégé par des benzyles semble conduire,
après déprotection par hydrogénolyse, à un meilleur rendement en étoposide.

15
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16 OCOOCHCHs s OH
Schéma 2 : Synthèse de l'étoposide 5