Page 391 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

15. EPIPODOPHYLLOTOXINES 347

• les intermédiaires de synthèse: la 4'-déméthylépipodophyllotoxine (DMEP) 9 et le 4'-
déméthylépipodophyllotoxine glucoside 14 appelé « lignane P »;
• les impuretés qui peuvent être formées au cours de la synthèse :
- éthers méthylique et éthylique de l'épipodophyllotoxine formés par éthérification
de l'hydroxyle en 9 par le méthanol ou l'éthanol utilisé comme solvants,
- l'éther méthylique en 4'de l'étoposide,
- un éther dit « bis » issu d'une déshydratation entre les hydroxy en 9 de deux molé-
cules de 4'-déméthylépipodophyllotoxine,
- un autre éther « bis » provenant de la déshydratation entre l'hydroxy en 9 d'une
molécule de 4'-déméthylépipodophyllotoxine et celui en 4'd'une deuxième,
- les impuretés provenant d'une mauvaise déprotection en 4': 4'-benzyloxycarbo-
nylétoposide (première méthode de synthèse) et son dérivé diformylé en position
2 et 3 de l'ose (variante de la deuxième méthode de synthèse), 4'-phénoxyacétylé-
toposide (variante de la première méthode de synthèse),
-- les impuretés d'épimérisation de l'étoposide : cis-étoposide (épimérisation en 5a),
aD-glucopyranoside (épimérisation en position 1 de l'ose).
Dans le cas du phosphate d'étoposide 7, les impuretés facilement déductibles sont :
le phosphate d'étoposide non déprotégé, l'étoposide 1, le 4'-déméthylépipodophyllo-
toxine glucoside (lignane P) 14, le phosphate de lignane Pet le phosphate de DMEP.
4.3. DOSAGE
Le dosage décrit par la Pharmacopée européenne est réalisé par CLHP sur gel de silice
octadécylsilylée à 40C avec 2 phases mobiles mélangées selon un gradient linéaire :
phase A (triéthylamine : acide formique anhydre : eau-1:1: 998) ; phase B (triéthyla-
mine : acide formique anhydre : acétonitrile - 1: 1: 998) ; détection par UV à 285 nm.
La teneur en principe actif calculée par rapport à la substance desséchée doit être com-
prise entre 98,0 et 101,0 %.

5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
Les épipodophyllotoxines utilisées en thérapeutique sont administrées par voie IV; une
forme orale existe pour l'étoposide. Les principales données pharmacocinétiques sont
regroupées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Principales données pharmacocinétiques de l'étoposide et de téniposide
chez l'Homme après administration par voie IV
paramètre étoposide téniposide
biodisponibilité 91 55-95
+va(h) 0,5-2 1
'v (h) 4-12 5-10
Tmax(h) 0,5-3 0,5-5
liaison plasmatique (%6) 94 99,4
élimination rénale (%) 50 45
élimination fécale (%) 0-16 0-10
clairance plasmatique totale (mL/min/m?) 15-30 7-17
clairance rénale (mL/min/m?) 6-10 1-3
métabolisation + ++