Page 390 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

346 MEDICAMENTS INDUISANTOUSTABILISANTDESCOUPURES DE L'ADN

3.6. STABILITÉ
En raison de la sensibilité à l'hydrolyse, la stabilité de l'étoposide et du téniposide a été
étudiée en solution dans les solvants utilisés en thérapeutique (solution isotonique de
chlorure de sodium (pH 7,2) ou de glucose (pH 4,6)). l'étoposide est plus stable que le
téniposide, avec un maximum de stabilité pour des solutions de pH compris entre 4 et
5. En dehors de cette zone, la vitesse de dégradation est proportionnelle à la concentra-
tion en ions hydroxyle ou en protons.
Conservée pendant 4 jours à 20 •c sous un éclairage normal, en flacon de verre ou
de PVC, une solution à 0,4 mg/mL d'étoposide ou de ténoposide dans une solution de
chlorure de sodium à 0,9 % est stable (moins de 2 % de dégradation). Quant au phos-
phate d'étoposide, une solution à 20 mg/ml dans du glucose à 5 % ou de chlorure de
sodium à 0,9 % peut être conservée pendant 4 jours à température ambiante.
La faible solubilité dans l'eau des épipodophyllotoxines entraine, lors de la conserva-
tion des solutions, un risque d'apparition de microcristaux dont la formation est difficile
à prévoir puisqu'elle est facilitée par des facteurs tels que l'agitation de la solution, la
présence de « germes » de principe actif...
Pour le téniposide, il est possible de conserver des solutions à 0,7 mg/ml dans le
chlorure de sodium à 0,9 % pendant 4 jours. Dans le cas de l'étoposide, la formation de
microcristaux est beaucoup plus aléatoire, elle peut se produire en moins de 4 jours
lorsque la concentration est supérieure à 0,4 mg/ml.

4. CONTRÔLE

l'étoposide est inscrit à la Pharmacopée européenne et à l'USP 24.
4.1. IDENTIFICATION
- Vérification du pouvoir rotatoire spécifique (cf. 4.2.).
Spectre IR comparé à celui de la SCR.
CCM sur gel de silice : solvant (eau : acide acétique : acétone : dichlorométhane -
1,5: 8 : 20 : 100), révélation par pulvérisation d'une solution de chlorure de fer (Ill)
dans acide sulfurique: alcool - 1 : 9 en chauffant pendant 15 min à 140 °C, compa-
raison avec la SCR.
Coloration rose à l'interface entre de l'acide sulfurique et une solution acétique d'éto-
poside.
4.2. ESSAI
- Vérification de la limpidité et de la coloration d'une solution d'étoposide à 33 % dans
un mélange méthanol : dichlorométhane - 1 : 9 ;
- Détermination du pouvoir rotatoire spécifique d'une solution à0,5% dans méthanol :
dichlorométhane - 1 : 9 :- 106° à- 114° ;
- Recherche des « substances apparentées » par ClHP (cf. 4.3.) : aucune des impure-
tés ne doit être supérieure à 1 %.
La Pharmacopée européenne décrit un chromatogramme type pourl'essai des 14«subs-
tances apparentées » dont la liste et l'origine sont:
• la podophyllotoxine 1, matière première et son impureté éventuelle la 4'-déméthylpo-
dophyllotoxine (DMP) 4 ;