Page 395 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

15 ÉPIPODOPHYLLOTOXINES 351

R
R peroxydase
A A
in vivo
MeOVoMe MeoVoMe
OH o.

5 radical phénoxy

cytochrome P 450 peroxydase
in vitro in vivo

catéchol radical semi-quinone
ortho-quinone
Schéma 6 : Transformation enzymatique de l'étoposide 5 en ortho-quinone

Dans le cancer du poumon à petites cellules, les résistances à l'étoposide, sont prin-
cipalement dues à des mutations de la p53 ou à la perte de fonction du gène RB. Ont
également été mises en évidence la multidrogue résistance et des modifications de
l'enzyme cible, la topo-isomérase Il.

7. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
La grande variété des tests utilisés pour déterminer l'activité in vitro et in vivo des dérivés
de la podophyllotoxine ne facilite pas l'établissement des relations structure-activité. De
plus, deux mécanismes peuvent exister : inhibition de la polymérisation de la tubuline
comme pour la molécule-mère, inhibition de la topo-isomérase Il comme pour les épi-
podophyllotoxines utilisées en thérapeutique.
Seuls les points les plus marquants des relations structure-activité seront développés.
7.1. INFLUENCE DE LA NATURE DE LA CHAÎNE EN POSITION 9
7 .1.1. Chaîne glycosylée
Les lignanes étudiées sont la podophyllotoxine 1, son épimère en 9, l'épipodophyllo-
toxine 3, leurs dérivés déméthylés en 4'(respectivement DMP 4 et DMEP 9) (cf. figure 6).