Page 399 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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donc indispensable. Toute modification de sa conformation demi-chaise rigide en une
structure plane fait disparaître l'activité biologique.
7.4. INFLUENCE DE LA MODIFICATION DU CYCLE A
La présence du groupement méthylènedioxy sur le noyau Best importante pour l'activité
sur la topo-isomérase Il. Son remplacement pardeux groupements méthoxyle, hydroxyle
ou par une fonction thiocarbonyle conduit à des molécules de faible cytotoxicité in vitro
et inactives sur la leucémie L1210 in vivo.

7.5. INFLUENCE DE LA NATURE DES SUBSTITUANTS
DU CYCLE E
De nombreux travaux ont été consacrés à l'étude de l'influence relative des fonctions
hydroxyle ou méthoxyle en position 4'.
En ce qui concerne l'activité sur la tubuline, les dérivés 4'-déméthylés de la podophyl-
lotoxine et de l'épipodophyllotoxine sont légèrement plus actifs que les composés non
déméthylés. Les relations structure-activité sont moins claires pour l'activité sur la topo-
isomérase Il et les coupures de l'ADN. Cependant, en règle générale, l'activité cytotoxi-
que des inhibiteurs de la topo-isomérase Il semble être liée à la présence de l'OH en 4'.
L'estérification de l'hydroxyle en 4'par l'acide octanoique (R'= OCO(CH,)CH,) est
défavorable à l'activité sur la topo-isomérase Il mais pas à la cytotoxicité qui est aug-
mentée d'un facteur 25 alors que l'activité antitumorale in vivo est diminuée globalement
d'un tiers. Ces résultats laissent supposer que l'hydrolyse de la fonction ester n'est que
partielle. En revanche, si le phosphate d'étoposide 7 a une activité in vitro sur la topo-
isomérase Il 14 fois plus faible que l'étoposide, il est aussi actif in vivo car totalement
hydrolysé.

8. INDICATIONS

L'étoposide et le phosphate d'étoposide sont utilisés, par voie parentérale, dans les
indications suivantes :
- carcinomes embryonnaires du testicule ;
cancers bronchiques à petites cellules,
cancers bronchiques non à petites cellules,
choriocarcinomes placentaires,
cancers du sein antérieurement traités,
lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens,
leucémies aiguës : dans le traitement d'induction de la rémission complète des for-
mes en rechute et dans certaines modalités de traitement d'entretien de la rémission
complète.
Par voie orale, en raison de la grande variabilité interindividuelle des paramètres phar-
macocinétiques, l'utilisation de l'étoposide est avant tout préconisée pour le traitement
des rechutes et non pour un traitement à visée curative.
Le téniposide, beaucoup moins utilisé que l'étoposide, présente les indications sui-
vantes:
- maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens,
- épanchements séreux néoplasiques de certaines tumeurs (sein, ovaire),
- tumeurs solides : particulièrement les tumeurs cérébrales et les tumeurs de la vessie.