Page 394 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

350 MEDICAMENTINDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

configuration trans qui réagirait par acylation avec un groupement amine, hydroxyle ou
thiol de l'enzyme pour former une liaison covalente; le phénol en position 4'qui réagirait
avec le groupement phosphodiester d'un brin de l'ADN en 5' formant une liaison cova-
lente analogue à celle qui existe normalement entre la topo-isomérase Il et l'ADN dans
le complexe clivable (cf. chapitre 13). Le complexe tertiaire topo-isomérase Il - antitu-
moral -- ADN est incapable de rétablir la liaison phosphodiester du brin d'ADN clivé. Ce
mécanisme rend compte de l'importance de l'hydroxyle en 4'du cycle E pour l'activité
antitumorale (cf. 7.) et permet d'expliquer la différence de mécanisme d'action entre les
dérivés méthoxylés en 4' et ceux porteurs d'une fonction phénol. De plus, de nombreux
dérivés sans substituant glycosidique sont actifs sur la topo-isomérase 11, le sucre n'est
donc pas un domaine fonctionnel indispensable pour l'interaction avec l'enzyme.
Topo-isomérase Il

OH
3'ê/ ///Ill ADN

Figure 5 : Mécanisme proposé pour l'interaction des 4'-déméthylépipodophyllo-
toxines avec le complexe clivable ADN-topo-isomérase II

Dans une autre hypothèse (GoRAzIA et al., 1995), les deux antitumoraux pourraient
se comporter comme des alkylants par réaction d'un groupement nucléophile de l'ADN
sur le carbone méthylénique en 8 du cycle lactone avec ouverture sous forme d'un grou-
pement carboxylique. Ils ne sont plus considérés comme étant des agents acylants mais
des alkylants.
Les phénomènes d'oxydoréduction ont également été évoqués pour expliquer, du
moins partiellement, l'effet de l'étoposide et du téniposide sur la dégradation intracellu-
laire de l'ADN et leur cytotoxicité. Cette hypothèse met en jeu, ici encore, !'hydroxyle en
4'du cycle E. Ainsi que cela a été mentionné (ct. 3.5.3.), il peut y avoir formation d'un
catéchol puis, par l'intermédiaire de la semiquinone d'une ortho-quinone. Le radical
semiquinone peut, en présence d'oxygène, générer des radicaux libres hydroxyle res-
ponsables, entre autres, de coupures de l'ADN. Cette hypothèse est corroborée par le
fait que le catéchol a été trouvé dans l'urine de patients traités par l'étoposide. Il a été
montré in vitro qu'une enzyme à cytochrome P 450 (3A4) de microsomes hépatiques
peut monodéméthyler l'étoposide en catéchol qui est ensuite oxydé en ortho-quinone.
La présence du tétracyclique plan A-B-C-D est nécessaire pour la liaison avec l'enzyme.
La formation de l'ortho-quinone par action d'une peroxydase et sa liaison aux protéines
microsomiales a également été mise en évidence in vivo chez la Souris (cf. schéma 6).