Page 397 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

15. ÉPIPODOPHYLLOTOXINES 353

cytotoxicité et une résistance aux glucosidases donc une meilleure biodisponibilité. Tou-
tefois, cette cétalisation diminue l'activité in vivo.
Sur les DMP et épipodophyllotoxine glucosylées, cette modification augmente la cyto-
toxicité et la capacité de coupures de l'ADN mais l'activité in vivo reste faible.
En revanche, la présence d'une chaine glucosylée cétalisée par différents aldéhydes
en position 9 de la OMEP 9 conduit à des dérivés très actifs : l'augmentation de la cyto-
toxicité in vitro sur la leucémie P815 peut être 1 000 fois supérieure à celle de la molé-
cule-mère, l'activité in vivo sur la leucémie L1210 10 fois plus importante ; les coupures
de l'AON sont obtenues avec des concentrations 1 000 fois inférieures.
Le remplacement du B-D-glucose par le B-D-galactopyranose diminue l'activité
in vitro et in vivo. La différence d'encombrement stérique qui existe entre un cétal de
glucose et un cétal de galactose peut empêcher, pour ce dernier, la liaison avec la topo-
isomérase Il (cf. figure 7).

A B
Figure 7 : Structures spatiales des [-D-glucopyranose (A) et B-D-galactopyranose
B) cétalisés

9
La condensation de la propanone avec la DMEP glucosylée (P a, cf. figure 6) fournit
un cétol d'activité voisine de celle du cétal avec le benzaldéhyde (Pa). Comme précé-
demment l'encombrement stérique est important puisque la condensation avec une
cétone aliphatique de taille supérieure ou une cétone cyclanique est défavorable.
Les meilleurs résultats ln vivo ont été obtenus lorsque le glucopyranosyle de DMEP
est cétalisé avec le diméthylaminoéthanal (P?a?), l'éthanal (étoposide 5), le 2-thiénylcar-
boxaldéhyde (téniposide 6). Le téniposide a tout d'abord été sélectionné en raison de
son activité in vitro et in vivo ainsi que de sa forte capacité à couper l'ADN. De plus, la
concentration intracellulaire en téniposide est 9 fois plus importante qu'avec l'étoposlde.
L'étoposide 5 est moins actif in vitro (cytotoxiclté et coupures de l'ADN sont obtenues à
des concentrations 10 fois supérieures à celles du téniposide) mais il traverse la barrière
gastro-intestinale et peut donc être utilisé par voie orale. Sur de nombreuses tumeurs
expérimentales - à l'exception du carcinome pulmonaire de Lewis - il s'est montré plus
actif que le téniposide.
Dans le but d'augmenter l'hydrosolubilité de l'étoposide, la fonction hydroxyle en 2
de l'ose a été remplacée par un groupement diméthylamino. Le NK-611 présente une
activité supérieure à celle de l'étoposide (cf. figure 8).
Lorsque la chaîne glucosylée de l'étoposide est déplacée de la position 9 à la position
1 (squelette de l'a-peltatine), la stabilisation du complexe ADN-topo-isomérase Il est
diminuée d'environ 70 %.