Page 402 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

358 MEDICAMENTS INDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

risque d'annuler l'efficacité des épipodophyllotoxines. En cas de traitement antérieur par
la phénytoine une surveillance clinique et une adaptation des doses sont nécessaires.
Par ailleurs, il y aurait interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P (ciclospo-
rine par exemple) qui diminueraient la clairance de l'étoposide et exposeraient à un risque
de toxicité.

14. CONCLUSION ET PERSPECTIVES

La mise sur le marché, au début des années 1970, de l'étoposide et du téniposide est
un exemple de l'utilisation d'un modèle d'origine naturelle pour la découverte de nou-
veaux médicaments. En effet, l'emploi empirique de la podophylline a conduit à l'isole-
ment du principe actif, la podophyllotoxine, à la mise en évidence de son activité, de sa
toxicité puis de son mécanisme d'action. Après un long travail de pharmacomodulation,
les chimistes ont obtenu par hémisynthèse les deux molécules utilisées en thérapeuti-
que. Pour ce faire quatre modifications ont été apportées à la structure de la molécule-
mère : épimérisation en position 9, remplacement de l'hydroxyle en 9 par un glucoside
qui doit être cétalisé en positions 4, 6 et déméthylation du noyau E en position 4'. Les
chimistes ont été guidés par le fait que les glucosides de podophyllotoxine et de son
dérivé déméthylé en 4'sont présents en faibles quantités dans la podophylline.
Cet exemple est également une illustration du fait que des modifications pas très
importantes dans la structure d'une molécule active peuvent avoir une incidence sur le
mécanisme d'action puisque la podopohyllotoxine est un inhibiteur de la polymérisation
de la tubuline alors que les épipodophyllotoxines utilisées en thérapeutique sont des
inhibiteurs de la topo-isomérase Il.
De très nombreux dérivés ont été préparés tant par hémisynthèse que par synthèse
totale. Aucun n'a encore montré de réels avantages par rapport à l'étoposide. Seuls
quatre d'entre eux semblent avoir des propriétés pharmacologiques prometteuses
(cf. figure 8).
Le NK-611 (CAS RN: 105655-99-0 ; chlorhydrate : 105760-98-3) est un dérivé de
l'étoposide dans lequel l'hydroxyle en position 2 de l'éthylidèneglucoside a été remplacé
par un groupement diméthylamino. L'introduction de ce groupement salifiable permet
d'avoir un produit hydrosoluble avec une meilleure biodisponibilité (absorption par voie
orale : 84 %). Le mécanisme d'action du NK-611 semble être identique à celui de l'éto-
poside avec toutefois une activité supérieure sur la topo-isomérase Il et une cytotoxicité
sur un ensemble de xénogreffes humaines prometteuse. Son activité sur certains can-
cers est supérieure à celle de l'étoposide. Il est en études cliniques de phase Ill au Japon
et de phase I aux États-Unis et en Europe (2001).
Dans le TOP-53 (CAS RN : 148262-19-5 ; dichlorhydrate : 147238-98-0), le glucoside
a été remplacé par une chaine diméthylaminoéthylméthylaminoéthyle. C'est un inhibiteur
de la topo-isomérase Il 2 fois plus puissant que l'étoposide, en général plus cytotoxique.
Son activité sur le carcinome pulmonaire de Lewis est particulièrement intéressante et il
est distribué de façon importante dans les poumons. Il est en phase 1 (2002).
Le GL-331, substitué en position 9 par un groupement para-nitroanilino, est un inhi-
biteur de la topo-isomérase Il qui semblerait agir par un mécanisme différent de celui de
l'étoposide et être également actif sur la kinase Cdc,. Il est cytotoxique sur des lignées
devenues résistantes à l'étoposide. Ce composé est en études cliniques de phase 11
(2001) avec un intérêt particulier dans les carcinomes gastriques, les cancers du côlon
et du poumon non à petites cellules.