Page 398 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

354 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

7.1.2. Autres types de chaîne
• Chaîne alkyle
Le remplacement du substituant en 9 de l'étoposide par une chaîne alkyle diminue l'acti-
vité sur la topo-isomérase Il avec apparition d'une activité sur la tubuline et d'une cyto-
toxicité intéressante (dérivés à chaines propyle (PPP) ou hydroxypropyle (PP)).
Le TOP-53 à chaine diméthylaminoéthylméthylaminoéthyle s'est également montré
intéressant (cf. schéma 8).
• Éther, ester et cétone
Des groupements éther, ester et cétone ont été introduits en position 9 en série DMEP.
L'activité cytotoxique sur les cellules KB est relativement élevée mais toutefois inférieure
à celle de l'étoposide ; l'inhibition de la topo-isomérase Il est faible.
Parmi les dérivés à chaine aminoéther, seuls ceux à chaine amino- (Ph) ou méthyla-
minoéthyloxy (PP?e) sont actifs. Ils peuvent être considérés comme des dérivés simplifiés
du NK-611; cette simplification de la partie osamine n'étant possible que si la distance
entre les atomes d'oxygène et d'azote est respectée.
Contrairement aux dérivés glucosylés, l'activité de ces molécules et du TOP-53 serait
due à l'intercalation du polycycle A-B-C-D entre les paires de base de l'ADN avec le
substituant en C? et le cycle E dans le petit sillon qui pourraient ainsi se lier à l'ADN et
(ou) à la topo-isomérase Il. L'azote terminal protonable pourrait interagir avec les phos-
phates de l'ADN et donc augmenter la stabilité du complexe.
• Amine
Un groupement 9-anilino (P") a été introduit sur le squelette de la DMEP. Les dérivés
substitués en para ou en méta par un groupement hydroxyle, nitro, nitrile, éthoxycarbo-
nyle ou par un atome de fluor sont des inhibiteurs de la topo-isomérase Il aussi puissants
et même plus puissants que l'étoposide. Le dérivé para-nitroanilino (GL-331) est en
phase Il des essais thérapeutiques (cf. figure 8).
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Les analogues à chaîne 9-benzylamino (R 9) ont également une activité sur la topo-
isomérase Il identique ou même supérieure à celle de l'étoposide.
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Le dérivé 9-hydroxyéthylamino (P ) est un puissant inhibiteur de la topo-isomérase
Il mais sa cytotoxicité sur les cellules KB est dix fois inférieure à celle de l'étoposide.
7.2. INFLUENCE DE LA MODIFICATION DU CYCLE LACTONE
La stéréochimie trans du cycle lactone de l'étoposide et du téniposide est fondamentale
puisque les stéréo-isomères cis (dérivés picro 18) n'ont qu'une très faible activité sur la
stabilisation du complexe clivable avec la topo-isomérase Il.
Le remplacement de la lactone de l'étoposide par un lactame (NH en 10) augmente
son activité sur la topo-isomérase Il d'environ 30 %.
La réduction du C=O lactonique en CH, abaisse l'activité cytotoxique sur diverses
lignées de cellules tumorales sans que soit connue l'influence sur la topo-isomérase Il.
L'ouverture du cycle lactone de l'étoposide et du téniposide conduit aux cis-
hydroxyacides 19 inactifs, leur réduction en dialcools à des composés non cytotoxiques.
7.3. INFLUENCE DE L'INSATURATION DU CYCLE C
La création d'une double liaison en positions 5-5a ou l'aromatisation du cycle C annule
l'inhibition de la topo-isomérase Il et la cytotoxicité. La présence d'un cycle saturé C est