Page 392 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

348 MEDICAMENTSINDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

5.1. PHARMACOCINÉTIQUE DE L'ÉTOPOSIDE
ET DU PHOSPHATE D'ÉTOPOSIDE
5.1.1. Administration par voie IV
Le phosphate d'étoposide est hydrolysé rapidement et complètement par les phosphatases
plasmatiques, il présente les mêmes caractéristiques pharmacocinétiques que l'étoposide.
La durée de la perfusion d'étoposide ou de son phosphate n'entraîne pas de différen-
ces notables.
Il est couramment admis que la concentration de l'étoposide suit une cinétique bipha-
sique correspondant à un modèle à deux compartiments. L'élimination se fait à partir du
compartiment central et l'étoposide est rapidement distribué dans le compartiment
périphérique. La demi-vie et le volume de distribution sont faibles ; la liaison aux protéi-
nes plasmatiques est élevée.
L'étoposide pénètre essentiellement dans le foie, le rein, la rate, le cœur et l'intestin.
Malgré une lipophilie élevée et la neutralité au pH physiologique, la pénétration des épi-
podophyllotoxines dans le LCR est faible, vraisemblablement en raison de la forte liaison
aux protéines plasmatiques. La concentration en étoposide dans le cerveau sain est de
5 % de la concentration plasmatique, alors qu'elle peut atteindre 75 % en cas de tumeur
cérébrale surtout lorsqu'il y a eu au préalable une radiothérapie. Dans l'ascite, elle est
de 20 % de la concentration plasmatique.
L'élimination se fait essentiellement parvoie urinaire, 20 à 45 % d'étoposide se trouve
sous forme inchangée et 25 % sous forme de métabolites (glucuronide en 4' d'étoposide
(20 %), hydroxyacides 19 et 20, cis-lactone 18 et leurs conjugués). D'après les nouvelles
données, l'excrétion biliaire semble être plus importante (de l'ordre de 20 %) que ce qui
avait été décrit.
5.1.2. Administration par VO
Après administration, sous forme de capsules (forme commerciale), la biodisponibilité
de l'étoposide est de l'ordre de 50 % avec des variations de 25 à 80 % du fait de la faible
stabilité de la molécule dans le tractus gastro-intestinal et des fortes variations inter- et
intra-individuelles. Elle diminue pour les posologies supérieures à 200 mg/m?. EIle est
meilleure si l'administration est faite sous forme liquide mais le goût désagréable de la
solution ne permet pas son utilisation.
La cinétique est biphasique avec un modèle à 2 compartiments. Les temps de demi-
vie cet ~ sont de l'ordre de 1 h et 6,8- 7,2 h en moyenne.
La concentration maximale plasmatique, atteinte en 0,5 à 3 h, n'est pas corrélée linéai-
rement avec la dose administrée: ainsi elle est de 5, 7,5-10,7, 13,6-14,2 mg/L respecti-
vement après administration de 100, 200 et 400 mg/m?.
Les valeurs du pic de concentration sérique et de la surface sous la courbe sont
environ la moitié de celles obtenues après administration IV.
Après 24 h, 15 à 20 % d'étoposide sont retrouvés dans l'urine, 40 à 60 % en 2 ou
3 jours.

5.2. PHARMACOCINÉTIQUE DU TÉNIPOSIDE
La pharmacocinétique du téniposide a été beaucoup moins étudiée que celle de l'éto-
poside.