Page 455 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16. AN11iRACYCUNES: PERSPECTTVES 411

Sous-CHAPITRE 2

Anthracyclines: perspectives

Du fait de leur intérêt en thérapeutique antitumorale, les anthracyclines continuent à faire
l'objet de recherches intensives ; celles-ci visent notamment à améliorer le profil phar-
macocinétique, à élargir leur spectre d'action et à tenter d'accéder à des molécules
actives sur les souches devenues résistantes et de diminuer leur toxicité cardiaque.
Pour atteindre ces objectifs, diverses stratégies ont été mises en œuvre :
- vectorisation par incorporation dans des liposomes classiques ou pégylés, ou par
fixation à des polymères ;
- ciblage spécifique des tumeurs par des anticorps monoclonaux associés ;
- association des anthracyclines avec des inhibiteurs de la glycoprotéine P pour limiter
l'efflux cellulaire résultant du phénomène de résistance pléiotropique (MOR) ;
- activation enzymatique de prodrogues au niveau destumeurs paradministration préalable
d'une enzyme conjuguée à un anticorps monoclonal (stratégie ADEPl) ou couplage de
l'anthracycline à des bras de liaison dits « auto-immolants » susceptibles d'être hydroly-
sés par des enzymes ([-glucuronidase, cathepsine B, plasmine...) présentes en plus forte
concentration au niveau des cellules tumorales (stratégie PMT) ou dont la biosynthèse
sera préalablement stimulée par un gène ou par un virus (stratégie GDEPT ou VDEPT).
Parallèlement à ces études réalisées essentiellement avec la daunorubicine et la doxo-
rubicine, de très nombreux travaux de pharmacomodulation ont été réalisés. Divers ana-
logues d'anthracyclines naturelles, ayant fait l'objet d'études cliniques et éventuellement
précliniques, ont été rassemblés dans le tableau 1. Il permet de visualiser les sites ayant
subi des aménagements fonctionnels. En fonction de la structure de l'aglycone, il con-
vient de distinguer les composés issus de la daunorubicinone, de la doxorubicinone, de
l'idarubicinone, de la 8-déshydroxy-8-aminoidarubicinone et de la 7 ou 9-fluorodoxoru-
bicinone. Ces aglycones sont fixées par liaison osidique soit à un ose ou un diholoside
ayant conservé une fonction amine en 4' ou 4" soit à un sucre, éventuellement halogéné,
où l'amine (en 4') a été remplacée par un hydroxyle. Enfin, parmi les analogues structu-
raux dépourvus de fonction osidique, il convient de citer le ménogaril (issu de la nogala-
mycine) et la saintopine, anthracycline d'origine naturelle.
Tableau 1
0 OH A'
A'
A
A'
Il 1
0 OH OR"°
'8 p10
dénomination R R° ,.
némorubicine OCH, H 0 OH H
Il 4
C-CH,OH M z
HOC~
o' oc,