Page 460 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

416 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANTDES COUPURES DEL 'ADN

tissus sains. Une étude préclinique réalisée avec cette prodrogue chez le singe macaque
confirme sa grande tolérance in vivo jusqu'à 3 g/m?) et sa moindre toxicité cardiaque.
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La présence d'une enzyme en forte cOl'ICentration dans le tissu tumoral permet d'éviter
la première étape et d'exploiter une stratégie désignée par le sigle PMT (prodrug monothe-
rapy) consistant en l'administration d'une prodrogue non toxique qui subira une activation
sélective au niveau des tissus cancéreux. La mise en œuvre de cette approche peut néan-
moins se heurter à la persistance de la toxicité de la prodrogue et/ou à une activation trop
lente ou prematuree par les enzymes endogènes. Elle a notamment été expérimentée avec
la doxorubicine couplée à un fragment B-glucuronyle à l'aide d'un bras espaceur dans le
HMR 1826. Une étude réalisée sur diverses xénogreffes de cancers humains issus de pré-
lèvements de carcinomes pulmonaires a clairement mis en évidence que la forme active de
la [-glucuronidase est surtout présente dans les zones extracellulaires des aires nécrosées ;
celles-ci sont le siège d'un processus inflammatoire avec accumulation de monocytes et
granulocytes qui seraient responsables de la libération de l'enzyme. A l'inverse dans les
tissus sains cette même enzyme est surtout présente à l'intérieur de la cellule et en plus
faible concentration. Un essai réalisé en présence d'un inhibiteur de 13-glucuronidase con-
firme bien la spécificité du processus hydrolytique qui n'est pas lié à d'autres facteurs
comme le pH. La libération sélective de l'anthracycline dans les tissus cancéreux permet
d'augmenter la tolérance (limitation de la toxicité cardiaque) et de lever la résistance obser-
vée avec certaines tumeurs du fait de la possibilité d'administrer des doses plus élevées.
La fixation directe d'un fragment B-glucuronyle à la fonction amine (3'-NH,) du sucre
par une liaison carbamate conduit à des prodrogues trop lentement hydrolysées. L'inter-
calation d'un groupementp-amino-benzyloxycarbonyle, constituant un bras de liaison dit
auto-immolant, permet d'aboutir à des composés dont le t 112 in vitro varie de 2 à 3 h.
L'intermédiaire ainsi formé subit ensuite une réaction spontanée d'élimination avec forma-
tion de p-méthylènequinonimine. La présence d'un groupe attracteur d'électrons sur le
cycle X= NO,) permet de réduire le t 112 , mais l'accès à ces composés moins stables reste
plus délicat. Le remplacement de l'acide glucuronique par le [-D-glucose ou le [-D-galac-
tose conduit à des dérivés à/2 trop long (8 h). Ces prodrogues se révèlent 100 à 200 fois
moins cytotoxiques que les molécules parentes (daunorubicine et doxorubicine).
Le carbamate 5 est obtenu par addition du sucre ou de l'acide glucuronique sur l'iso-
cyanate 3 ; celui-ci est préparé par action de l'azidophosphate de diphényle sur l'acide
2.La formation de la seconde liaison carbamate entre la fonction alcool de l'espaceur5
et la fonction amine du sucre de l'anthracycline 6 est réalisée en présence de carbonate
de di-N,N'-succinimidyle ou de chloroformiate de succinimidyle; ce dernier, plus réactif
s'impose pour réaliser le couplage avec l'alcool secondaire (R' = hexyle). La pl us grande
instabilité de la doxorubicine en milieu basique, par rapport à la daunorubicine, limite le
rendement de déprotection du glucuronide: 37 % au lieu de 81 %.