Page 458 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

414 MEDICAMENTSINDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURESDE L'ADN

OH

1.3. RÉSISTANCE PLÉIOTROPIQUE AUX ANTHRACYCLINES
ET INHIBITEURS DE LA GLYCOPROTÉINE P
Les anthracyclines figurent parmi les antitumoraux induisant fréquemment le phéno-
mène de résistance pléiotropique (MOR). Parmi les divers inhibiteurs de la Pgp expé-
rimentés en thérapeutique antitumorale, il convient de citer le vérapamil, son énantio-
mère (R), le dexvérapamil, nettement moins cardiotoxique, la ciclosporine A qui, tout
au moins à la dose assez élevée de 16 mg/kg/j s'est révélée efficace [augmentation
significative du temps de rechute et de survie lors d'un essai randomisé de patients
atteints de leucémie myéloide devenue résistante ou après récidive et traités par
l'association cytarabine (Ara-C) et daunorubicine], et enfin un analogue structural de
la ciclosporine A, le PSC 833, puissant inhibiteur de la Pgp, dénué d'activité immuno-
suppressive, qui est actuellement expérimenté (phase Ill) dans le traitement de leucé-
mies myéloïdes aiguës et de myélomes multiples. Ce modulateur accroît le t 112 plas-
matique de la doxorubicine, vraisemblablement par diminution de l'élimination
hépatique et rénale, permettant de réduire sa posologie de 30 à 60 %. Il convient de
garder à l'esprit que l'inhibition de la Pgp est susceptible d'induire l'apoptose de la
cellule cancéreuse. Ainsi diverses cytokines IL-2, IL-3 et IL-6, substrats du transport
médié par la Pgp, seraient susceptibles d'agir en tant que facteurs de croissance des
cellules hématopoïétiques malignes. Par ailleurs, l'inhibition de la Pgp induit une accu-
mulation d'un sphingolipide toxique, le céramide, impliqué dans la cascade de signa-
lisation cellulaire conduisant à l'arrêt du cycle au stade G0/G1 et induisant l'apoptose.
L'hypothèse de l'augmentation du taux de céramide par les agents antitumoraux a
également été émise. De plus, les cellules cancéreuses ayant acquis le phénotype MDR
possèdent une capacité accrue à diminuer leur taux de céramide par glycosylation.
Cependant, l'effet de ces inhibiteurs de Pgp sur la composition membranaire en sphin-
golipides n'impliquerait pas nécessairement l'intervention de la Pgp, dans la-mesure
où par exemple la lignée cellulaire du carcinome mammaire MCF-7 apparemment défi-
ciente en Pgp, voit son taux de céramide augmenter en présence de PSC 833, à des
doses, il est vrai 10 fois supérieures à celles permettant d'induire l'apoptose de cellules
leucémiques à phénotype MDR. Enfin, il faut noter que la nécessité de l'intervention
du céramide dans la mise en route de la mort cellulaire programmée n'a pas été prou-
vée pour l'instant.