Page 462 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

418 MEDICAMENTS INDUISANTOUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

R'

DNR-GA-3:R' = H, R? OH, R?= H,
R'2 COOH, R' = H
Une approche analogue a consisté à remplacer le sucre par un dipeptide susceptible
d'être hydrolysé par les enzymes lysosomales et notamment la cathepsine B. Cette stra-
tégie a notamment été proposée pour vectoriser la doxorubicine après couplage à des
anticorps monoclonaux comme le BR 96. L'accès à ces immunoconjugués implique la
préparation d'un synthon 15, comportant un fragment maléimidocaproyldipeptide (MC-
Phe-Lys) relié par le bras de liaison dit auto-immolant au sucre de l'anthracycline. l'espa-
ceur dipeptidique (Phe-Lys), stable dans le sang, subit après internalisation de l'immu-
noconjugué dans la cellule cancéreuse, une hydrolyse par les protéases lysosomales
(cathepsine B). Le bras de liaison auto-immolant est constitué par un résidu p-amino-
benzyloxycarbonyle. La préparation du synthon 15 nécessite la protection de la fonction
amine terminale de la lysine par un groupe protecteur particulier le p-anisyldiphénylmé-
thyle (MMT) débloquable en milieu acide dichloroacétique. La conjugaison aux macro-
molécules étant réalisée en milieu aqueux, il est préférable d'opérer en présence du
chlorhydrate de l'amine (anion Cr moins lipophile que l'anion dichloroacétate).
L'échange est réalisé par passage surrésine échangeuse d'ions AG-28 (anion CI, Bio-
Rad). La protonation de la fonction amine dès sa libération s'impose pour éviter l'addition
sur le maléimide conduisant à la formation de polymères.
Parmi les autres enzymes présentes en concentration élevée dans les tissus cancé-
reux figure notamment la plasmine ; cette enzyme, une sérine protéase, catalyse la
dégradation des protéines de la matrice extracellulaire et contribue ainsi à la migration
des cellules tumorales, à leur invasion des tissus sains (métastases). Elle est impliquée
dans la croissance cellulaire vraisemblablement du fait de sa participation dans l'activa-
tion de la prolifération cellulaire et l'angiogenèse. La plasmine est formée à partir du
plasminogène en présence d'un activateur de plasminogène du type de l'urokinase (u-
PA). Au niveau de la circulation, l'urokinase et la plasmine sont rapidement inactivées
par des inhibiteurs comme la PAI-1 et l'a, antiplasmine. Le fait que de nombreuses
tumeurs renferment des concentrations nettement plus élevées en u-PA que les tissus
sains correspondants a justifié la mise au point de prodrogues spécifiquement activables