Page 466 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

424 MEDICAMENTS INDUISANT OU STABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

2.2. AD 198 ET AD 288
L'AD 198 correspond au 14-0-valérate de la N-benzyldoxorubicine ; il constitue une
prodrogue de l'AD 288, la N-benzyldoxorubicine.

R=C (CH,)C H, : AD 198
~
-- H : AD 288

L'AD 198 n'inhibe pas les topo-isomérases I et Il, bien qu'étant aussi cytotoxique que
son métabolite, l'AD 288, et que la doxorubicine. Son efficacité serait liée à un effet
modulateur sur la protéine kinase C et à sa capacité à s'opposer à divers mécanismes
de résistance cellulaire. Il exerce bien un effet cytotoxique propre car l'apoptose des
cellules tumorales s'observe avant sa conversion en AD 288.
La N-benzylation de la doxorubicine entraîne la suppression de l'activité cytotoxique
liée à la formation de complexes clivables. L'AD 288 conserve cependant un pouvoir
intercalant comparable à celui de la doxorubicine.
Il a été suggéré que le petit sillon de l'ADN constitue un site de liaison non covalente
de la topo-isomérase Il ; l'occupation de ce site parl'AD 288 entrainerait une modification
de la conformation de l'hélice et serait à l'origine de l'inhibition de l'action catalytique de
la topo-isomérase li.
La charge positive de la fonction amine en 3' contribuerait à la stabilisation de la
liaison à l'ADN, par interaction avec la charge négative du résidu phosphate de l'ADN.
Certains des composés désaminés en 3' (comme le WP 546) se comportent comme
de puissants poisons de la topo-isomérase Il ; cependant ils ne sont pas aussi effi-
caces dans l'inhibition de la « décaténation » de l'ADN-k catalysée par la topo-iso-
mérase Il.
Parmi les autres composés issus de la pharmacomodulation au niveau de la fonction
amine, il convient de signaler diverses prodrogues issues du couplage amidique de la
doxorubicine avec des acides aminés ; ainsi la leuribicine ou L-leucyldoxorubicine a fait
l'objet d'études cliniques de phase 1.

2.3. WP-631
2.3.1. Structure
Cette bis-anthracycline 35 est formée par liaison des fonctions amine de deux molécules
de daunomycine à l'aide d'un bras p-xylyle.