Page 468 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

426 MEDICAMENTS INDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURESDE L'ADN

2.3.3. Étude pharmacologique
2.3.3.1. MÉCANISME D'ACTION
La distance entre les deux fonctions amine du WP-631 apparait optimale (7 À) pour qu'il
se comporte en agent bisintercalant. Sa plus grande efficacité résulterait d'une meilleure
sélectivité de séquence et d'un temps de liaison plus prolongé. Il se lierait à une séquence
de six paires de bases (pb) du type 5'GC(AT)'(AT)GC par intercalation des deux chro-
mophores entre les deux nucléotides GC, le bras de liaison se localisant dans le petit
sillon, couvrant les deux bases AT centrales, comme tendent à le confirmer les études
de fusion de l'ADN réalisées avec un fragment d'ADN comportant 214 pb (214-mère).
La constante de liaison de ce bisintercalant, qui devrait être le carré de celle du mono-
1
mère (1,6x10/M' pour la daunomycine), n'est que de 2,710 'M-'; ceci tient notam-
ment à la diminution des liaisons hydrogène établies avec l'ADN ; il n'est pas observé de
liaison hydrogène entre le groupe 3'-amino et la concavité du petit sillon de l'ADN,
comme dans le complexe avec la daunomycine. Par ailleurs, la daunosamine est plus
éloignée du fond du petit sillon dans le WP-631 et enfin le nombre de molécules d'eau
impliquées dans le complexe au niveau de ce petit sillon est diminué : l'introduction de
groupements hydrophiles sur le fragment central xylyle pourrait à cet égard constituer
une voie de pharmacomodulation efficace. Il n'en reste pas moins que l'affinité de liaison
reste très forte et comparable à celle de nombreuses protéines régulatrices pour leurs
sites spécifiques au niveau de l'ADN.
Le WP-631 inhibe, à la faible concentration de 60 nM, l'initiation de la transcription
in vitro, activée par le promoteur Sp1 d'origine humaine, dans des conditions expérimen-
tales où il agit comme transactivateur de gènes ; il apparaît 15 fois plus efficace que la
daunomycine dans ce test.
2.3.3.2. ÉVALUATION DE LA CYTOTOXICIT
Les essais d'activité in vitro ont fait apparaître que le WP-631 est aussi efficace sur une
lignée cellulaire d'un carcinome mammaire devenu résistant (MCF-7/VP16) que sur la
lignée sensible correspondante.
Évaluation in vitro de la cytotoxicité du WP-631 et de la doxorubicine.

Cl, (M)
lignée cellulaire
doxorubicine WP-631
MCF-7 0,9±0,5 4,8± 2,5
MCF-7/VP16 14,2±0,8 2,5± 3,4

2.4. ANALOGUES DISACCHARIDIQUES
2.4.1. Structure, mode d'emploi
L'accès au disaccharide 46 est réalisé à partir du 3,4-di-O-acétylfucal 39. Après addition
d'alcool p-méthoxybenzylique p-MBnOH) et libération des fonctions alcool en 3 et 4, con-
duisant à41, une estérification sélective par le chlorure de p-nitrobenzoyle (p-NBzCl) con-
duit à l'intermédiaire 42. La formation d'une liaison diaxiale entre 42 et le thiopyranoside
43 s'avère délicate; elle est réalisée par formation d'un cation iodonium en présence de
perchlorate d'iodonium dicollidine (PIDC). Le clivage oxydatif du groupep-méthoxybenzyle
de 44 conduit à l'alcool 45 qui, réestérifié par le chlorure de p-nitrobenzoyle, fournit 46.