Page 470 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

428 MEDICAMENTS INDUISANTOU STABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

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Ce sont les analogues 1-déméthoxylés de la daunorubicine et de la doxorubicine qui
se sont révélés les plus prometteurs lors des expérimentations in vivo, chez la Souris. Le
MEN 10755 est plus actif que la doxorubicine sur des tumeurs humaines du poumon, du
sein et de l'ovaire, implantées chez la Souris. C'est un bon inducteur d'apoptose de
cellules cancéreuses caractérisées par la présence d'un mutant du gène de la p53, géné-
ralement résistantes à la doxorubicine.
Chez la Souris, il possède une demi-vie plus courte que celle de la doxorubicine et sa
distribution cellulaire est plus faible. La dose cumulée administrable chez la Souris est
plus élevée que celle de la doxorubucine: 30 et 20 mg/m?. L'apparition d'une hypoten-
sion marquée, à des doses supérieures à 7-8mg/kg, a conduit à préconiser pour les
essais cliniques une administration bi-hebdomadaire.
Diverses modifications structurales ont été réalisées à partir de ce composé
disaccharidique : 4"-épimérisation (MEN 11951), suppression de l'hydroxyle en 3' (MEN
11860), combinaison de ces deux modifications (MEN 12265), introduction d'un troi-
sième sucre fixé à l'aglycone (trisaccharide MEN 12060). Le MEN 11951 serait le plus
efficace ; l'épimérisation au niveau du C de la daunosamine, bien que sans influence
sur la cytotoxicité in vitro, augmente l'efficacité in vivo, sous réserve de la présence d'un
hydroxyle en 3' qui apparait nécessaire pour le maintien de l'activité.

2.5. COMPOSÉS 7 OU 9-FLUORÉS'
L'étude cristallographique des complexes entre anthracyclines et oligonucléotides a per-
mis de préciser que l'hydroxyle fixé en 8a, nécessaire pour que se manifeste une activité
antitumorale, est impliqué dans une liaison hydrogène avec les azotes 3 et 4 de la gua-
nine. Ceci a incité notamment à étudier l'incidence de la présence d'un atome de fluor,
peu encombrant et puissant électroattracteur, au niveau des carbones 7 et 9. Les diver-
ses stratégies utilisées exploitent l'attaque nucléophile d'époxydes ou la fluoration
d'alcools.

1. La numérotation des carbones du tétracycle adoptée Ici est celle utilisée dans le chapitre 1; dans
les publications des auteurs de ces travaux (ARCAMONE et al), ces mêmes carbones portent respective-
ment les numéros 1O et 8.