Page 471 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

429
16. ANTJ-/RACYCUNES: PERSPEC77VES

2.5.1. Composés 9-fluorés
L'énone protégée 54 est obtenue par réaction de Diels-Alder entre la 3-butyn-2-one et
l'orthoquinodiméthane, formé in situ à partir de la 1,4-diméthoxy-2,3-bis(bromométhyl)-
anthraquinone 53 (voie de CAVA), suivie de la cétalisation du carbonyle en 13 par l'éthylè-
neglycol. Après époxydation et formation de la fluorhydrine 57, les fonctions phénol en
6 et 11 sont libérées afin de permettre l'introduction de !'hydroxyle en 10 par broma-
tion/hydrolyse. Bien que stéréosélective, la réaction de bromation n'est pas régiosé-
lective; il se produit une halogénation parasite en 7, obligeant à arrêter la réaction avant
halogénation complète en 10 ; par ailleurs, il se forme un mélange d'épimères (1 OR, 1 OS)
difficilement séparables.
~b'o
OC
0 OCH, O OCH , /..~ X
>I,
"..,s Y >»±
a 48% 70%
O ocCH, ô ocn, H,
53 54 [ 5s : X • OCt-\CH,O
» 56 ' »0;75%
X
OH
- '>
V
OCH, "'-~',
S7 r 58:X»0;9s%
s 59: + OCH,CH,O ;79%

vil

61
(i) a) 3-butyn-2-one, Nal, DMA, 65 •c
b) tosylate de collidine cat., éthylèneglycol, C 6 H 6 , reflux
(ii) acide m-chloroperbenzoique
(iii) acide trifluoroacétique
(iv) HF, pyridine
(v) BCI,, CH,Cl , - 78 C; MeOH
(vi) APTS cat., éthylèneglycol, C H , reflux
6 6
(vii) perbromure de bromhydrate de pyridinium fixé sur polymère, (PVPHP), AIBN,
CCl,, reflux
(viii) a) ATFA, t. a.,
b) MeOH.