Page 465 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

16. ANTHRACYCLINES • PERSPECTIVES 423

D.G. STREETER (Cancer Chemother. Pharmacol., 1986, 16, 247-252) et D.H.M. LAU
(J. Natl. Cancer lnst., 1992, 84, 1587-1582 et Br. J. Cancer, 1994, 70, 79-84) ont émis
l'hypothèse que dans le cas des dérivés morpholinyle (NSC 354646) et 2.
méthoxymorpholinyle), il se formerait une carbinolamine susceptibe de subirune réaction
d'échange d'ions CN(OH CN). Bien que la carbinolamine issue du NSC 354646 n'ait
pas été identifiée, l'analyse CLHP a permis de mettre en évidence l'existence d'un méta-
bolite possédant un groupe fonctionnel échangeable avec l'ion CN aboutissant à un
dérivé dont le pic chromatographique possède un temps de rétention identique à celui
de la 3'-désamino-3-(3"-cyanomorpholino)doxorubicine qui possède d'emblée une acti-
vité alkylante.
Ces composés pourraient être considérés comme des alkycyclines, tout comme le
PNU-159548 (0u FCE 27728), qui est un dérivé de l'idarubicine dont la fonction amine
en 3' du sucre est remplacée par un groupe aziridinyle et dont l'hydroxyle en 4' est sous
forme d'ester méthylsulfonyle. Son principal site d'alkylation est constitué par le N' des
guanines du grand sillon de l'ADN. Il n'inhibe que très modérément l'activité catalytique
de la topo-isomérase Il. Contrairement à la doxorubicine qui induit une accumulation
préférentielle des cellules en phase G,-M, le PNU-159548 tend à bloquer le cycle cellu-
laire en phase S. Cette anthracycline de deuxième génération est active sur des tumeurs
résistantes aux agents alkylants et MOR-résistantes; du fait de sa lipophilie élevée, elle
s'est révélée efficace sur des tumeurs cérébrales lors des essais précliniques. Son large
spectre d'action et sa faible cardiotoxicité ont justifié son introduction en études clini-
ques (phase Il).

CH,OH

PNU 159548

2.1.6. Indications
L'intérêt des diverses morpholinyldoxorubicines réside dans leur niveau d'activité
(100 fois plus actives que les anthracyclines classiques), leur absence de cardiotoxicité
sur modèles animaux et la moindre apparition de phénomènes de résistance. La dose
2
recommandée lors des essais cliniques de phase Il a été de l'ordre de 50 mg/m /3 j tous
2
les 28 jours jusqu'à 1,5 g/m , administrés en bolus toutes les 4 semaines, en associant
des antiémétiques et en réalisant un prétraitement par la dexaméthasone, pour limiter
l'apparition des nausées et vomissements. A cette dose, il n'a pas été observé de car-
diotoxicité.
2.1.7. Effets secondaires
Élévation des transaminases, nausées, vomissements, anorexie, fatigue, diarrhée, à la
dose de 1 250 mg/m 2 ; l'effet myélosuppresseur est plus prononcé chez les malades
ayant antérieurement subi une cure avec des antitumoraux.