Page 464 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

422 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DEL'ADN

2.1.2. Mode d'obtention
Elle est obtenue par condensation réductrice du dialdéhyde 31 avec la doxorubicine. Ce
dialdéhyde peut être préparé par oxydation periodique du 2-O-méthyl-B-L-arabino-pyra-
nose 30.
OH
'
HO ..,cxOH CHO CHO O O H O O H
o CH, '- H
30
31~
O O H i-- OH ~=~~N ~
W 'OH CH,CN. HO ah
0
'
H
.>
,c-7h O HO 32 2
l-.f-129

2.1.3. Caractéristiques physicochimiques
Formule brute : CH4,NO, :M, = 643,64;F °C : 160-161.
2.1.4. Données pharmacocinétiques
Elle subit une rapide fixation tissulaire ; le rapport des concentrations tissulaires et plas-
matiques est nettement plus élevé qu'avec la doxorubicine, permettant de réaliser une
imprégnation tumorale prolongée. Sa demi-vie terminale est de 40 h, son volume de
distribution de 2000 Lm? et sa clairance plasmatique de 39 L/h/m 2 • Comme la doxoru-
bicine, elle est partiellement métabolisée par réduction de la cétone en 13 en alcool ; elle
subit par ailleurs un métabolisme oxydatif en présence des isoenzymes CYP3A, condui-
sant à des métabolites qui se comportent en agents alkylants. De ce fait il peut se pro-
duire une induction enzymatique ; de plus la variabilité d'expression de ces enzymes au
niveau des tumeurs et du foie nécessite une adaptation posologique. L'inhibition de la
potentialisation de la cytotoxicité par des substrats des CYP3A et plus particulièrement
du CYP3A4, comme la ciclosporine et l'érythromycine, a été confirmée
2.1.5. Mécanisme d'action
Les diverses morpholinyl-anthracyclines se comportent en inhibiteurs des topo-isomé-
rases I et 11, mais elles induisent également des scissions d'ADN et la formation de
liaisons interbrins (adduits bifonctionnels).
Il a été établi que dans le cas du dérivé 3"-cyanomorpholinyle (NSC 357704), 67 % se
trouvent liés de manière covalente à l'ADN. La perte du groupe CN provoque la formation
d'un cation hautement réactif capable d'alkyler les sites nucléophiles de l'ADN. Bien qu'il
n'ait pas été établi quel est le nucléotide impliqué, il a été constaté que la formation de
liaisons interbrins est plus intense sur des ADN à contenu élevé en bases G-C.