Page 492 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

450 MEDICAMENTINDUISANTOUSTABILISANT DES COUPURESDE L'ADN

- la proximité spatiale de groupements hydroxylés et carbonylés, constituant un sys-
tème chélateur pour certains cations d'intérêt biologique.
L'utilisation des dérivés anthraquinoniques en chimiothérapie antitumorale trouve son
origine dans un criblage systématique réalisé par le National Cancer lnstitute, aux États-
Unis, sur près de 1 500 quinones. Les analogies structurales existant entre les anthra-
quinones et les anthracyclines ont été le fil directeur de recherches menées dans diffé-
rents laboratoires, pour aboutir à la découverte de la mitoxantrone à la fin des années
70 (ZEE-CHENG et al., 1978 ; MuRDOcK et al., 1979).
1. STRUCTURE

La mitoxantrone, ou mitozantrone est constituée par un cycle central quinonique auquel
se trouvent accolés deux noyaux benzéniques para-disubstitués (figure 2) : A est diphé-
nolique alors que C est diaminé, chaque fonction azotée étant elle-même porteuse d'un
enchainement hydroxyéthylaminoéthyle.
Dénomination chimique: dichlorhydrate de 1,4-dihydroxy-5,8-bis[[2-[(2-hydroxy-
éthyl)amino]éthy]amino]anthracène-9,10-dione.

DCI abréviations (CAS RN] spécialité
mitoxantrone DHAD, NVT, MITX, MTN 70476-82-3 novantrone
H
OH 0 H»- No#

. 2 HCI M, =517,4

OH 0
HN,-OH
H
Figure 2 : Structure de la mitoxantrone

2. VOIES D'ACCÈS
2.1. SCHÉMA GÉNÉRAL (cf. figure 3)
À partir de la 1,8-dihydroxyanthraquinone (chrysazine) 1, différents procédés visent à
introduire sur les sommets 4 et 5 des groupements sulfonés ou nitrés, facilement échan-
geables par des hydroxyles.
• la sulfonation (voie 1) par l'oléum, suivie d'une fusion alcaline, a été pendant long-
temps la méthode de choix. Cependant, l'orientation sélective de la sulfonation sur les
positions souhaitées (composé 2) nécessitant une catalyse mercurique, ce procédé a
été abandonné pour des raisons d'ordre écologique.
• La nitration (voie 2) constitue la méthode la plus utilisée, car l'introduction des grou-
pes nitrés se fait préférentiellement en para des hydroxyles. La principale difficulté réside
dans la formation non exclusive de la 4,5-dinitrochrysazine attendue 3, celle-ci se trou-
vant souillée par des quantités variables de composé mononitré 4.