Page 619 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

26. MÉTHOTREXATE ET DÉRIVES ANT7FOLIQUES 579

1.2. VOIES D'ACCÈS
Le méthotrexate a été préparé initialement (SEGER, 1947 et 1949) à partir d'un milieu
réactionnel contenant de l'acide N-(4-méthylaminobenzoyl)-L-glutamique 3, de la
2,4,5,6-tétraaminopyrimidine 4, du 2,3-dibromopropanal 5 ; le rendement en 1 est de
5 % et de nombreux autres produits sont formés au cours de cette réaction :

N
H2Nyl NH2 H
N 1
:,., +
NH, "-
NH, Br
4 5
d~
0
C0 H
2
'
+ "-, }' or
'
H 1
3
Une autre méthode (TAYLOR, 1970) utilise le N-oxyde de 2-amino-3-cyano-5-chloro-
méthylpyrazine substituée 6 comme précurseur. Celui-ci est condensé, en présence de
triéthylamine, avec le p-méthylaminobenzoyl-L-glutamate de diéthyle 7; l'intermé-
diaire 8 est réduit par le triéthylphosphite en la pyrazine 9 qui réagit ensuite avec la
guanidine 10 pour former le cycle de la diaminopyrimidine et fournir le diester éthyli-
que 11 du méthotrexate. 11 est ensuite hydrolysé en 1.

O- Me
'+
"± + H' ½,\~CD,E•

N
NC
H
"
6
7 C02Et
o-
1 + Me
EtOH, N(Et) "r,j

»

s CO,Et