Page 623 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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26. METO TREXA TE ETDÉRIVES ANTIFOLIQUES

En solution aqueuse acide, le méthotrexate est décomposé en acide 10-méthylptéroi-
que 21 par rupture de la liaison amide et désamination en 4.

1.4. CONTRÔLE
Les modalités de contrôle du méthotrexate sont définies dans la monographie corres-
pondante de la Pharmacopée européenne, 3° édition.
1.4.1. Identification
- par spectrophotométrie UV : vérification des trois À. max en solution dans l'hydroxyde
de sodium 0,1 M (c = 10 mg/L) et calcul du rapport des absorbances mesurées à 302
et 371 nm;
- par comparaison de son spectre IR, en pastille de KBr, avec celui d'une substance
chimique de référence ;
- par son pouvoir rotatoire spécifique: + 19° à+ 24° en solution dans du carbonate de
sodium à14g/L(c= 10 g/L)
1.4.2. Essai
- teneur en eau : :S 12 % (microméthode de Karl Fisher) ; le produit stable correspond
sensiblement au dihydrate.
- limite en cendres sulfuriques :<0,1% et limite en métaux lourds :<50 ppm.
- recherche des substances apparentées {les composés 13, 15, 16, 17 et 21 sont
qualifiés ; cf. impuretés de synthèse et de dégradation en 1.3.2): par CLHP sur
colonne remplie de phase inverse Ga, avec détection UV à 265 nm ; chaque impureté
qualifiée est limitée à 0,5 % et leur total doit être :S 1,3 %.
- recherche particulière : (R)-méthotrexate, par CLHP sur colonne de gel de silice et
d'albumine bovine, avec détection à 302 nm ; la teneur en cet isomère doit être :S 3 %.
Une recherche du 7-hydroxyméthotrexate (impureté toxique, cf. 1.8.) est actuellement
à l'étude.
1.4.3. Dosage
Le dosage du méthotrexate est réalisé par CLHP en phase inverse (colonne G,a), en
utilisant une phase mobile constituée d'un mélange acétonitrile : tampon phosphate-
citrate (7:93), avec détection UV à 302 nm.

1.5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
Après administration orale, l'absorption est irrégulière pour des doses supérieures à
12 mg/m? ou 0,1 mg/kg ; le pic sérique est obtenu en une heure.