Page 625 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

585
26. METHOTREXA TE ETDERIVÉS ANTIFOLIQUES

oxydoréduction interne conduit au transfert du carbone méthylénique en méthyle sur la
base pyrimidique et à la formation d'acide dihydrofolique 22. Ce dernier est réduit par la
DHFR en acide tétrahydrofolique 23. Le méthotrexate agit en bloquant la DHFR lors de
ce processus.
Des phénomènes de résistance au méthotrexate peuvent apparaitre. Ils sont dus à
une augmentation du catabolisme en 7-hydroxyméthotrexate, à une diminution de la
pénétration cellulaire du méthotrexate par transport actif des folates, à une diminution
de l'affinité avec la DHFR, à une augmentation de la biosynthèse de cette enzyme ou à
une diminution de la capacité de former des polyglutamates.
Le D-méthotrexate (isomère R) n'est pas absorbé après administration per os. Après
administration IV, Il est éliminé par le rein avec la même cinétique que le méthotrexate.
Son affinité avec la DHFR est similaire à celle du méthotrexate (LEE, 1974); au niveau
intracellulaire, il est transformé en di et trlglutamates (HENDEL, 1984). Cependant, les
études menées ln vitro montrent que le D-méthotrexate n'a pas d'action inhibitrice sur
les cultures de cellules type L1210 (CRAMER, 1984).