Page 630 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

590 MEDICAMENTINDUISANT DES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

Les propriétés des dérivés 5-déaza-diaminoptéridine 26 restent semblables à celles
du méthotrexate : ils conservent une bonne activité inhibitrice de la croissance des cel-
lules L1210 (tableau 1); le remplacement de l'azote en position 5 par un carbone ou le
remplacement du substituant méthyle en NO n'affectent pas l'affinité pour la DHFR (TM-
PLE, 1982; PIPER, 1986).
Tableau 1
inhibition de la croissance
R, R, R, des cellules L1210
ICuM)
amino H méthyl 0.0028
amino méthyl méthyl 0.00024
amine méthyl éthyl 0.00026
hydroxyl méthyl H 0.28
hydroxyl méthyl méthyl 2.35
hydroxyl méthyl H 3.20
Méthotrexate 0.0026

Dans cette série, le remplacement du groupement 4-amino par un groupement
4-hydroxy conduit à des composés beaucoup moins cytotoxiques.
Les dérivés 2,4-diamino-5,8-didéazaptéridine 27 résultant du remplacement des azo-
tes par des carbones en 5 et 8 (série quinazoline avec R, = R,= NH,) conservent une
meilleure affinité pour la DHFR que vis-à-vis de la TS. Les dérivés 2-amino-4-hydroxy-
5,8-didéazaptéridine (27 avec R, = NH, et R, = OH) sont par contre plus spécifiques de
la TS (JACKSON, 1983).

Parmi les dérivés synthétisés en série quinazoline, le composé CB 3717 : acide N-
[4[[-(2-amino-4-oxo-3,4-dihydroquinazol-6-yl)méthyl]propyn-2-ylamino]1-benzoyl]-L-
glutamique, obtenu en 1979, est un inhibiteur très efficace de la TS (tableau 2) dont
l'intérêt thérapeutique a été confirmé par les essais cliniques (CALVERT, 1986 ; BASSENDINE,
1987).
Cependant, une toxicité hépatique et rénale importante, due à sa faible solubilité, a
conduit à l'arrêt du développement du CB 3717. Sa structure a alors été modifiée dans
le but d'augmenter la solubilité et de diminuer la toxicité de nouveaux inhibiteurs spéci-
fiques de la TS.